性早熟到底能不能吃山藥？－－山藥對荷爾蒙的影響

豆漿不會導致性早熟的衛教文章的爆紅，完全超出了我的預期，很感謝大家的重視和轉發，我們一起破除了一個迷思，接下來再繼續流言終結者的旅程吧！

這次的山藥衛教文，撰寫難度特別高，真是絞盡腦汁，花了超過一周的時間，至少搜索閱讀了二十幾篇醫學文獻，加上各種萃取和物理化學性質的文獻做統整，正因為難度這麼高，一直以來也難以被求證。

其實這些食物的誤解，長期以來都口耳相傳，不只在爸媽之中，也在醫師之間。

在以前的年代，研究資源比較不足，資訊也比較不流通，許多物質的功能和反應都必須要靠臨床經驗而不是實證的研究，也因此很多的學問都有點像是師徒制一樣的眉角傳遞，當中包含了許多親身經驗或歷史沿革，感謝前輩師長們願意分享這些多年行醫經驗給我們，而我們這一代，也有責任將實證醫學整合進這些學問之中。

其中一個頻繁被提及，需要擊鼓鳴冤的食物就是山藥。

相信也有很多家長，在門診之中被問過，有沒有常吃山藥。

這個食物在許多衛教單也出現過，接下來就大家聞山藥而變色；偏偏這個食物在長輩跟在青年父母之中的看法差很多，長輩都說這個好東西，補身體才長得好，常常燉雞燉排骨想給孩子補補，而青年爸媽則可能看過很多媒體都說過山藥會性早熟，避之唯恐不及，門診也有聽過家庭因此有些衝突的。

其實山藥很少出現在我的門診評估項目中。

為什麼呢？

今天我們就來聊聊一個問題：「山藥到底有沒有植物性雌激素？性早熟到底能不能吃山藥？」

一樣地，我們從目前針對山藥及山藥萃取物的荷爾蒙研究，來看看山藥到底會不會造成性早熟？

先上結論：飲食之中的山藥，與性早熟或青春期的相關性研究，目前仍欠缺，但有多個研究發現，山藥可能反而讓青春期性早熟相關的黃體生成素下降；只有在大量且長期攝取的情況下之下，可能有微弱雌激素刺激子宮的效果。

這聽起來很複雜，怎麼一下激素下降，一下又刺激子宮？

簡而言之，山藥對於由大腦驅動的性早熟的中間傳遞訊號用的激素有部分降低效果，也就是並沒有直接刺激由大腦驅動的性早熟的效果。

另一方面，在大量且長期攝取的狀況下，山藥有可能產生微弱的雌激素刺激效果，讓雌性大鼠的子宮體積稍微變大。

坊間有一種廣為流傳的說法，山藥含有雌激素成分要當心攝取，但為什麼研究起來跟荷爾蒙的相關性有限？

其實山藥沒有雌激素，這個說法到底怎麼來的？這源自於一個巨大的誤會。

長久以來，將山藥與雌激素關聯的推論，來自於藥用山藥中的一個成分薯蕷（ㄩˋ）皂甘元diosgenin，這個成分是藥用山藥（就是很難吃沒有人直接吃）的重要成分，也是歐美種植藥用山藥的主要用途－－將薯蕷皂甘元經過化學方法轉化，做成固醇類激素，主要是黃體素。

因為薯蕷皂甘元可以被做成激素，就有人以此推論：吃山藥等於吃激素。

但其實化學方法轉化是特定的步驟，沒辦法由人體進行；相反的，如何更好地轉化薯蕷皂甘元，產出更多的激素，一直都是產業界的研究重點；而且產業界也還一直努力在改進萃取山藥中薯蕷皂甘元的方法。

薯蕷皂甘元在許多植物中都有，在藥用山藥中含量比食用山藥多很多，這個化合物也跟大豆異黃酮一樣，被作為植物性雌激素在討論，但就跟大豆異黃酮一樣，我們以為的雌激素活性跟進到人體實際內分泌調節的功能是不相同的。

所以吃很多山藥就等於吃很多激素嗎？顯然並不合理，不然大家也不用大費周章開發工業方法去做轉化，直接賣山藥最方便了。

先破解這個誤解之後，我們就進到實際的研究部分，那山藥與荷爾蒙的關係到底怎麼樣？

其實早在1991醫學權威期刊JAMA上，知名教授及作家蓋伯·米爾金(Gabe Mirkin)醫師針對山藥與雌激素，就有一段蠻具代表性的回應。

「山藥的雌激素相似生物活性極端地低，而且經過烹煮之後大都會失效；極端大量且未經烹調的山藥可能可以做為荷爾蒙取代療法，但每個品種的山藥跟每一株山藥當中所含的雌激素相似生物活性都不相同，因此難以建議一個劑量。」

這當中的關鍵字是：極端大量，且未經烹煮。

講坦白話，再好的東西也經不起極大量的吃，水是好東西，卯起來喝也會喝到水中毒的。

比如下文會提到的2005年針對停經後婦女的台灣研究，是每天吃390公克的山藥，一周六天連吃五周，總共吃30天，大家可以看一下圖片（我特別跑去超市拍的給大家對照感...），390公克的山藥量其實很大，每天要滿滿兩到三大碗，幾乎取代澱粉類主食，即使是這樣對體內荷爾蒙的影響都並不顯著。

而這已經是目前研究中最接近人體攝取狀態的山藥研究論文了，研究中是由人類女性實際吃山藥，是經過了削皮切塊並且經過烤、煮、炸等等辦法，經過中央廚房跟營養師調配，為了研究目的才有辦法長期大量吃這麼多山藥，而且24位參加者中也有一位在研究結束前就受不了退出了...

其他研究則大都是老鼠跟細胞實驗，給老鼠吃的幾乎都是不經燉煮加熱等等喪失活性步驟的山藥粉或萃取物；以山藥的農產品研究而言，烹煮的溫度越高，時間越長，活性損失越多，也因此越是燉湯類，當中留存的活性就越少，也因此給山藥粉或萃取物的大鼠研究，對人類內分泌系統的影響推論，需要大打折扣。

本文中我們會以台灣、中國、塞爾維亞、奈及利亞、澳洲等地的研究來總結，分成山藥本身、萃取物、與有效成分薯蕷皂甘元來進行介紹。

在進到正文前，我們需要先了解山藥研究為什麼這麼難有結論？

如同蓋伯·米爾金教授說的一樣，每個品種山藥的成分生物活性都不一樣，怎麼烹調或萃取又會進一步改變生物活性。

山藥家族總共有兩百多種，其中只有12種是食用山藥，根據農委會網站，臺灣較常見的山藥品種，主要有六種，其中大薯 (D. alata L.)，又稱田薯，栽培及分布最廣泛，是臺灣主要栽培種，也是台灣的飲食研究最常用的品種。

薯蕷皂甘元在這些食用品種（塊狀莖）中，含量是比藥用山藥（根狀莖）來得低的，而且皮當中含的薯蕷皂甘元是最多的，但食用時大部分的人應該也都會去皮。

以台灣的大薯來說，2005年台灣研究中發現每100克可食部位，約含有360微克的薯蕷皂甘元，非常低，所以要達到下文提到的研究中的最低的每公斤20毫克攝取量，大概要每公斤體重吃5.5公斤大薯，而且這還沒有計入烹調後損失的生物活性喔。

也因此，以萃取物或薯蕷皂甘元在動物身上做的實驗，要套用在人體身上，需要打個折扣，畢竟真的沒有人能夠長期這麼大量的攝取食用山藥。

而且如同前文所述，跟大豆異黃酮一樣，我們以為的雌激素活性跟進到人體實際內分泌調節的功能是不相同的，所以就算細胞或大鼠實驗有看到荷爾蒙的變化，到底會不會誘發性早熟也還未有定論，更何況目前的證據並不能驗證薯蕷皂甘元的雌激素活性。

接下來我們就進到文獻的部分，我會將文獻分成研究山藥本身、山藥萃取物、與山藥有效成分薯蕷皂甘元三種不同面向。

以山藥本身來說，不可能用大鼠作實驗，因為還沒吃到多少量就飽了...所以必然是人體實驗。

2005年台灣台安醫院和台師大團隊發表在美國營養學會期刊上的研究，募集了24位50-70歲停經的健康女性，每天吃390公克的山藥，一周六天連吃五周，總共吃30天，比起吃地瓜的對照組，較弱的雌激素雌酮有些微上升，但血清內的性荷爾蒙結合蛋白也上升了，這個蛋白可以結合雌激素讓組織無法使用，控制體內的荷爾蒙平衡，而最主要的雌激素雌二醇和其他青春期相關的激素比如黃體成長激素和濾泡刺激素，都沒有顯著差異。

也就是說，以人體長時間大量吃山藥的研究，並沒有辦法證明山藥能顯著影響體內的荷爾蒙平衡。

山藥萃取物的部分，則是以大鼠作實驗為主，學界有一個公認檢測雌激素相似活性的研究方法，用已經切掉卵巢的雌性大鼠，或尚未性成熟的雌性大鼠，這兩者都不會有自己卵巢產生的雌激素，所以子宮有明確變大時，就認為是受到雌激素類似活性的刺激。

2018年發表在分子期刊上的中國研究，做了雌性大鼠的實驗，餵食山藥乾粉的萃取物，以山藥乾重跟萃取率換算後，對人類來說相當於50公斤成人要每天吃到1公斤山藥，而且包含有效成分最多的皮（是的，算起來山藥要連皮啃...），連吃七天，會讓大鼠的子宮重量有些微上升，雌激素雌二醇E2和濾泡刺激素FSH也有些許上升，但黃體成長激素LH不受影響，這個荷爾蒙影響的效果，研究團隊發現源自於山藥裡面的熊果素arbutin跟腺苷adenosine，單純加入由山藥中萃取的熊果素跟腺苷，也會在大鼠身上出現上述的荷爾蒙反應。

熊果素跟腺苷這兩個物質，在生活中超級常見還超級常出現在植物中的成分，也只有這篇研究有提到山藥中這兩個成分會有荷爾蒙效果，這點我是蠻存疑的...

與此相反的，2015年發表在生化研究與回顧國際期刊的奈及利亞研究則是完全相反的結果，同樣是山藥萃取物餵雌性大鼠，萃取方式略有差異，劑量換算後大約是50公斤成人每天吃到0.3-1.2公斤山藥，對於雌激素雌二醇E2和黃體成長激素LH在某些組別是有顯著下降的趨勢，濾泡刺激素FSH則是吃得越多有部分組別會上升，研究發現極大量的山藥萃取物還是可能導致荷爾蒙失調，但看起來會阻礙卵泡的成熟和排卵，而非造成性早熟。

除了食用之外，也有經皮吸收的研究，2001年發表在更年期期刊上，澳洲團隊就使用含山藥萃取物的乳霜進行了山藥萃取物是否能緩解更年期停經症候群的臨床實驗，而且實驗的進行十分嚴謹，有使用組及對照組，以及雙盲隨機分配（受試者跟檢查的醫師都不知道她他們是分到哪一組），經過實驗期後再交換組別重複實驗，總共有23名受更年期停經症候群所苦的女性加入測試，經過四周的使用後分配到不同組別進行三個月的乳霜使用，最終沒有任何額外副作用，對於內分泌的濾泡刺激素、雌激素都是沒有影響的，當然...最終也沒有發現對更年期停經症候群有顯著療效。

那有效成分薯蕷皂甘元，到底會不會造成小孩的青春期影響呢？

2014年發表在生理學及藥學加拿大期刊的塞爾維亞團隊研究，餵了還沒性成熟的雌性大鼠每公斤20-200毫克的薯蕷皂甘元，換算成山藥可食部位，相當於每天每公斤體重要吃至少5.5公斤的山藥（大胃王挑戰？！），發現不論是子宮的大小重量、細胞型態、雌激素受體數量，都沒有顯著影響，也就是在未性成熟雌性大鼠的身上，薯蕷皂甘元並沒有展現出雌激素類似活性，也和性徵發育無關。

另外2020年結案的中山醫學大學醫學系余青翰副教授的專案研究，餵食了雄性大鼠每天25-100 mg/kg的薯蕷皂甘元，發現較低劑量的薯蕷皂甘元會對黃體成長激素LH的受器造成抑制，甚至因為性荷爾蒙結合蛋白的增加，造成血液中能夠作用的睪固酮下降，要到中高劑量才會恢復甚至促進睪固酮的合成；而這個中劑量，相當於每天每公斤體重要吃至少13公斤的食用山藥...

綜合上述的研究成果，一般的食用山藥幾乎沒可能造成性早熟，就算是大量且長期攝取的情況下，對性荷爾蒙的影響也不一，可能有微弱雌激素刺激子宮的效果但又會讓青春期性早熟相關的黃體生成素下降。

總結來說，只要是均衡飲食，沒有卯起來燉補，不要每天卯起來山藥當飯吃，不必過度擔心山藥對於小孩的青春期有影響。

我們都不是山藥大胃王，偶爾吃一下沒有問題的，放心喝山藥排骨湯吧！

如果有擔心性早熟的懷疑，或是性早熟的相關問題，可以洽詢專業的遺傳內分泌科醫師。

健康均衡飲食，比特定食物更重要

從週五下診後貼出豆漿衛教文後，一覺睡醒接著衝去門診，下診發現文章突如其來的火爆！

真是深刻感受到大家對飲食的緊張，以及長期以來口耳相傳的許多認知，造成許多爸媽的焦慮。

包含報章媒體也引用了豆漿的衛教文，我傳訊給我媽說我上電子報了，我媽說這是她最好的母親節禮物（當然我們上週已經提前過了母親節了）。

在此感謝大家的分享和協助傳遞，我們已經進到一個資訊發達的時代，也有更多的醫學研究持續進行中，我們希望能夠建立以全盤性、統合性的醫學實證方式，去看看我們日常吃的食物真正對內分泌的影響，讓我們每一句飲食的衛教資訊，都來自於醫學實際的研究成果，而不僅是推論或口耳相傳。

在這個部分，我也還會繼續努力，產出這些衛教文，讓大家能夠更放鬆一些，對於孩子的飲食更自信一些。

目前的品項包含山藥、牛奶、蜂蜜、羊奶等等，以及含糖飲品，特定飲食方式對性早熟的影響，歡迎大家下面繼續幫食物擊鼓喊冤，我們一起完成飲食的醫學實證統整，改進相應的衛教內容。

在這邊也要引用同為兒童內分泌醫師的世綱學長 剛剛好醫師-兒童內分泌 Dr. 黃世綱 的發文，

「世界上，真的沒有哪一種天然的食物吃了之後，就會造成孩子發育大幅提早」。

文章刊出後接到很多媽媽們的食物詢問，其實統整這些論文之中就是這些感想，大家後續也可能在文章中發現，是真的沒有單一種東西吃了就會性早熟。

除非是藥材，或是極度濃縮的成分。

否則都是大量暴露、加上長時間使用，才會出現影響。

這就是日常均衡飲食的重要性。

比起講求單一種食材的效果，飲食的型態會更加重要，這也是為什麼我會提到地中海飲食法，而不是推薦單一種食物，比如豆漿。

2019年國際內分泌學期刊發表的中國研究也發現，在可能出現性早熟的年齡群的孩子(男生6-7歲女生7-8歲)，分成傳統飲食組、不健康飲食組、高蛋白飲食組，最終結果發現男孩7歲女孩8歲的不健康飲食組，相較其他組別有顯著性更高的性早熟風險，而高蛋白飲食組沒有分別。

飲食的型態會是長期的事情，這個對於身體內分泌的改變會更加重要。

而飲食的特例，我們當然就不鼓勵，醫學研究也很難去建立證據力，因為我們確實不可能找到一群孩子每天強迫他牛奶、豆漿、羊奶當水喝，整天只吃山藥或炸物...能夠代替我們做這些通常都是小老鼠，而這些研究要做出顯著差距，基本上那個量都蠻驚人的，比如連續一周每天吃山藥一公斤...

我是做不到啦，但這麼極端的飲食方式，內分泌不失調也是蠻難的...

總之，天然的食物、多樣的食物、多攝取新鮮的水果蔬菜、少喝含糖飲料，這些都是健康的飲食型態。

偶有一次的特定食物接觸，不會這麼劇烈影響內分泌的。

當然如果大家還是有內分泌相關疑慮，或是想確認孩子狀況，還是可以諮詢遺傳內分泌專科醫師唷。

希望能夠讓媽媽們放寬心，一直以來辛苦了，母親節快樂！

害怕性早熟，到底可不可以喝豆漿？－－豆製品對青春期的影響

 

台灣人真的是一個很重吃的民族。

常常在門診講到什麼病，家屬第一個就問：那可以吃什麼改善？

或是性早熟的孩子，家長也會問，那要吃什麼藥或是吃什麼保養。

以性早熟來說，通常我們建議的不是吃什麼，而是不吃什麼。

比如動物的皮中會含有比較多的荷爾蒙、或是生殖部位中含有較多荷爾蒙，盡量避免；比如炸雞等等油炸物盡量不要。

如果要調整飲食型態，目前研究則是認為地中海飲食對預防性早熟有一定的幫助；有時候我就會建議家屬可以調整一下，地中海飲食也證實對改善、預防心血管疾病和高血脂等等代謝症候群是有幫助效果的，也因此全家一起吃一起健康是最有幫助的，飲食結構全家一起調整也才會是最有效的。

所以門診遇到爸爸媽媽體態偏寬但要求小孩要減肥時，我也會連家屬一起教育，畢竟爸爸媽媽希望小孩健康希望小孩好，也要自己健康才可以好好陪伴孩子和享受人生呀！

而另一個我會特別講的食物就是豆漿。

豆漿跟牛奶實證研究上不會造成青春期的早熟，而且可以增加蛋白質的攝取，不需要特別避開。

今天就來聊聊門診常被問到的一個問題：「不是說豆漿有雌激素嗎？性早熟到底能不能喝豆漿？」

那我們就從目前針對豆製品和大豆異黃酮的青春期發育研究，來看看豆漿到底會不會影響青春期？

先上結論：會，但不是提早而是延緩。

是不是很反直覺？

有一派說法是更年期要多喝豆漿，因為有雌激素，但為什麼豆漿反而是延緩青春期，預防性早熟呢？

文章中我們以中國、德國、美國的研究來總結，分成大豆異黃酮成分跟膳食纖維的角色來進行介紹。

在這邊我們簡單總結一下：

豆類製品中主要和性荷爾蒙（雌激素）有類似效果的，是植物性雌激素──大豆異黃酮，目前研究發現這個化合物因為結構相似，反而會跟雌激素進行競爭，除了會抑制雌激素合成酶的活性、使雌激素合成減慢之外，也會跟雌激素的受器結合，也因此讓雌激素的作用減少，上述效果綜合起來，反而對於青春期發育是延緩的效果。

而大豆異黃酮經過腸道細菌的代謝後，會轉化成雌馬酚，這個化合物在體內的生物活性又比大豆異黃酮更強，也因此在腸道轉化雌馬酚的效果更好的孩子身上，大豆異黃酮延緩青春期的效果又更好。

大豆當中的膳食纖維攝取量，單純研究時與青春期發育並沒有顯著的相關性，但因為膳食纖維會促進腸道健康，間接促進豆製品的消化吸收，以及腸道細菌轉化雌馬酚的能力，也因此可能在延緩青春期發育中扮演了一定的角色；和這個假說相符的是，先前早就有文獻發現就總體膳食纖維而論，同樣熱量下高纖飲食是可以減少性早熟風險的。

所以到底性早熟可不可以喝豆漿呢？

可以，而且還可能減少性早熟風險！

2022年有一篇發表在BMC medicine上的中國大型研究，追蹤了總共6967個6-8歲的男孩女孩，以年齡來說，這些孩子是不應該出現青春期徵象的年紀（性早熟的定義就是女生八歲男生九歲以下出現第二性徵嘛），所以統計他們的大豆製品攝取與出現第二性徵的年紀跟狀態，就可以評估豆製品與青春期早熟的關係。

研究將孩子們分成三組，分別是低、中、高大豆攝取量組，去統計這些孩子胸部發育/睪丸發育(最先的第二性徵)，和初經來潮/變聲(最後的第二性徵)的發生比例，發現高大豆攝取量組，對比起低大豆攝取量組，在女生胸部發育的風險降低了12%，男生的睪丸發育風險降低了9%；而在女生初經來潮的風險降低了13%，男生的變聲風險降低了10%。

也就是說，高大豆攝取量對於性早熟是有保護效果的。

而每日大豆攝取量分別是：低攝取量組0-8.2克、中攝取量組8.5-39.6克、高攝取量組40.1-69.0克。

以一般豆漿食譜大都以大豆比水1比10的比例來說，豆漿大約換算完是400-690毫升每天。

一盒便利商店有販售的新鮮屋豆漿是450毫升，就差不多是這個量了。

另外，大豆異黃酮在體內經過腸道細菌消化代謝後，會變成雌馬酚，這也是一種雌激素類似物，並且是大豆異黃酮系列代謝物中，生物活性最強的一種，該研究也分析了尿中雌馬酚的含量和性早熟保護效果的關係，發現在同一個攝取量組別中，尿中雌馬酚的水平高的，性早熟風險會進一步降低，這個發現具有統計學上的顯著差異，所以可以推斷，體內代謝出雌馬酚能力較高的孩子，攝取足量大豆製品後，性早熟保護效果更好。

這也許和雌馬酚的類雌激素生物活性更高有關。

(下圖是4張不同的疾病風險，上面兩張是女生，下面兩張是男生，左邊是胸部發育／睪丸發育，右邊是初經／變聲，中間分成三組，T1-T3分別就是大豆攝取量低中高的組別，白色空格是尿中馬雌酚低的組，黑色則是尿中馬雌酚高的組，可以看到馬雌酚高的組疾病風險有明顯下降)

而攝取足量大豆製品，飲食中膳食纖維也會比較充足，在2001年公衛營養學期刊發表的加拿大研究，統計了637個6-14歲女孩，就已經發現同熱量狀態下高膳食纖維飲食（尤其高纖維質）會顯著降低性早熟風險，中國的研究也統計了前面提到的6967位孩子的膳食纖維攝取量與性早熟風險的關係。

可以看到在同一組大豆攝取量中，低、中、高膳食纖維組有一點差異，高膳食纖維組的風險下降在圖片上是有偏低的趨勢的，但是並沒有達到統計學上的顯著差異，所以單純以大豆攝取中膳食纖維來說與青春期發育並沒有顯著的相關性。

(下圖是4張不同的疾病風險，上面兩張是女生，下面兩張是男生，左邊是胸部發育／睪丸發育，右邊是初經／變聲，中間分成三組，T1-T3分別就是大豆攝取量低中高的組別，白色空格是膳食纖維低量的組，藍色空格是膳食纖維中量的組，黑色則是膳食纖維高量的組，可以看到隨膳食纖維的增量，疾病風險有減少的趨勢，但不構成統計學上差異)

除了中國的研究之外，在德國的研究也有類似的發現。

在2010年美國臨床營養學期刊發表的德國研究，相對之下是這個主題中具有代表性的研究，德國在設計這個研究時，是以「多特蒙德營養和人體測量縱向設計(DONALD)」的總體研究規劃在進行，也就是從新生兒期就加入研究計畫，大概每年有40-50個新生兒會加入這個計畫，最早從3-6個月大就開始進行身體的檢查和追蹤，包含新陳代謝荷爾蒙等等的評估，都會以每三個月一次的頻率進行追蹤，直到成人，所以是十分嚴謹的研究。

研究總共追蹤了119位女孩和108位男孩，同樣也是統計這些孩子胸部發育/睪丸發育，和尖峰成長速度(青春期的象徵)的發生時間，但在分組部分，將孩子們以飲食中的大豆異黃酮攝取量分成三組，分別是低、中、高大豆異黃酮攝取量組，最後發現高大豆異黃酮攝取量組，對比起低大異黃酮豆攝取量組，在女生胸部發育和尖峰成長速度的時間點上延後了7-8個月，但在男生的睪丸發育和尖峰成長速度時間方面並沒有顯著影響。

也就是說，高大豆異黃酮攝取量對於女生的青春期發育是有延後效果的。

而每日大豆異黃酮攝取量分別是：低攝取量組8-19微克、中攝取量組19-218微克、高攝取量組453-4003微克。

另外在美國很早期的研究也有發現豆類製品的攝取和初經的推遲有關，在1987年營養學研究期刊的美國研究，追蹤了9-15歲的女孩共230人，主要研究膳食內容和初經的關係，研究發現：食用較多量豆類的女孩，初經平均可以推遲約半年；另外也發現，食用較多肉類、QQ糖的女生，初經會顯著較早，食用較多牛肉漢堡跟QQ糖的女孩，平均初經會提早4-5個月。

這點跟我平常在門診叮嚀的相吻合：越是高度加工食品，越容易導致性早熟，要盡量避免！

食用較多美式起司、切碎起司條、乳瑪琳(早期研究，還沒有意識到反式脂肪的問題)的女孩，平均初經會延後5-6個月，所以相對的，乳製品也是安全的。

總結來說，喝豆漿可能減少性早熟風險！

目前文獻有保護效果的量是大豆及製品40-69克每天，差不多是一盒便利商店有販售的新鮮屋豆漿，大約450毫升。

放心喝豆漿吧！

不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？－淺談身高與基因

連著幾週寫了許多比較專業性的主題，想著門診有很多來不及好好講的部份，希望能夠讓大家閱讀文章之後更有詳細的概念，但有時候也收到反饋：太硬啦！

讓我不禁開始思考，自己是不是有碰到鍵盤就學術的宅宅屬性？今天門診在診間，才被護理師說：許醫師妳真的講得很仔細很好懂，好厲害喔！

但寫起文章好像就沒有這麼平易近人了，有點可惜，最近可能會做一點調整，學術的深度稍微減少一些，但面向更廣一些，更加親切一些，也收到很多發問，可能會開啟＂流言終結者＂的新欄目，一起期待未來吧！

今天就來聊聊門診常被問到的一個問題：「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

只能說，我們真是太想做到這件事了，要是能夠抽血就回答這個問題，我們門診也不會有這麼多需要做的檢測跟擔憂了！

那我們就從目前針對身高的基因研究，來看看抽血到底能不能夠告訴我們孩子會長多高？

先上結論：能，但不徹底。

其實這也是很合理的狀況，畢竟，如果基因就決定能長多高，那就沒有什麼努力的空間了，這是多麼難過的事呀。

接下來我們會以單基因遺傳的身材矮小疾病和多基因的基因組關聯分析來分別進行說明。

以基因的研究來說，最先被發現的相關性，肯定是相對明確的，也就是某一個基因突變導致某一個疾病，我們收集了很多這個疾病的人的血，發現所有有這個疾病的人都有相同的基因變異，那我們就會認為這個基因跟這個疾病是相對應的關係，而這個基因的功能失調，就是導致疾病的機制。

人類的基因組非常的複雜，有33億個鹼基對，而我們能夠藉由實驗和統計研究分析出某一個區段對應某種功能的，就叫做基因，人類大概大概有2萬個基因。

目前研究最徹底的，就是單基因疾病。

也就是明確由某一個基因的變異導致功能失調，而導致某一個疾病。

而近年來最熱門的，則是全基因組分析。

也就是從大數據角度出發，使用收集了幾百萬人的基因資料的資料庫，去找某一類疾病的病人，搜尋他們共有的變異的鹼基對（我們叫做基因位點），是不是有特定相關連，但因為沒有一對一的關係，所以只能說是相關性，可能有某些基因位點變異，得到某個病的機率相對高一點。

這也符合一般有點遺傳傾向疾病的我們的認知，比如家族大家都有糖尿病，那很可能是某幾個特定容易造成糖尿病的變異位點在家族中遺傳，但我們找不到單一個就會造成糖尿病的基因突變。

有了這個觀念之後，我們就開始介紹目前的進度了！

單基因疾病：會造成身材矮小的，就是跟生長發育相關的基因，生長來自於骨頭的成長與分化，也因此，這些問題又可以分成兩個來源：

生長激素軸線，跟生長板發育問題。

生長激素軸線：

就像先前說過的，骨頭的成長發育與延長，需要依靠腦垂腺分泌的生長激素，經過肝臟轉化成生長因子之後，給軟骨細胞訊號，促成成長發育；這個就是所謂的由腦部分泌到骨骼接收的生長激素軸線。

而這當中任何的環節出錯，都可能造成成長發育的異常。

因此我們又可以分為分泌的問題、轉化的問題、以及接收的問題；

分泌的問題可能是製造生長激素的基因GH發生突變，導致生長激素做不出來、或不足量、做出的產品功能太差無法使用；或是負責腦垂腺生長的基因BTK、SOX3、GHSR等等有問題，導致腦垂腺發育異常，也就無法正常分泌生長激素。

轉化的問題則是有生長激素，但轉化的過程所需的蛋白質突變了，導致生長激素沒有辦法轉化成生長因子給軟骨細胞生長的訊號；或者結合來保護和促進使用生長因子的蛋白質突變，導致生長因子做出來後很快就失效，導致體內長期生長因子不足的狀況。

接收的問題則是接受生長因子刺激的受體基因IGF1R有突變，導致受體不敏感，接收生長因子的訊號卻沒辦法變成細胞發育生長的訊號往下傳遞，造成發育不良。

生長板發育問題：

前面是講內分泌的部份，而生長板的發育，需要依靠軟骨細胞週遭的訊號促進生長分化，促使軟骨細胞分泌軟骨間質，逐步形成骨質，也因此，也可以分為生長板週邊分泌的問題、軟骨細胞間質的問題、以及軟骨細胞內生長路徑的問題。

生長板週邊分泌的問題主要就是由體內週邊分泌方式提供軟骨細胞發育用的纖維母細胞生長素FGF到達軟骨細胞週邊，但軟骨細胞的受體FGFR有問題，無法接收軟骨發育和骨骼延長的訊號，導致最終發育不良。

軟骨細胞間質的問題則是軟骨細胞製造間質產物的基因ACAN突變，導致軟骨細胞發育不良，做出來的軟骨間質異常，骨質也就異常。

在這邊請大家記得這個基因：ACAN，後面在全基因的分析也會提到，在最大型的研究中，他被發現跟最終身高是有比較大關連的基因！

而軟骨細胞內生長路徑的問題則是細胞內部的生長發育基因SHOX異常，導致軟骨細胞內生長分化訊號缺失，細胞們無法很好完成任務；而SHOX就是我們先前提過的，身材矮小基因，所以他會和整體的身高以及骨骼的形狀等等的有相關，視研究的不同，SHOX基因的問題甚至會佔到全部身材矮小的成因的2-15%。

接下來進到全基因組分析的部份，也就是所有已知基因位點綜合起來，到底知道多少身高相關的位點？又能預測多少？

很遺憾的，目前已知的基因位點統合起來的預測正確率是...

40%！

甚至還小於以雙親身高平均的現行算法，現行算法的正確率大約44%。

根據權威期刊Nature在去年十月的重磅研究，統合了總計538萬人的基因數據做全基因組關聯性分析（其中超過80%都是歐裔，也因此在此人種中的預測正確率最高，東亞則占了47萬人，也算不少了），總共發現了足足12111個跟身高有顯著關聯性的基因位點，聽起來數量很誇張，而且每個基因位點的相關性程度都還不同，效果都不盡相同的情況下，大家可能很難想像這一萬多個位點要如何用單純的算式去推斷出身高的結果，但這已經是在33億個位點之中挑出來最具代表性的基因位點了。

這些位點也符合推論地，集中在某些片段，經過運算後將位點附近有重疊的片段合併為一大段，總共找到7209個不重複的片段，最大的片段裡面就包含了25個位點，這些位點集中分布在某些密集區域，特別是上面提到過的，身材矮小相關的基因所在的區域，尤其是剛剛特別提到的ACAN基因的區域。

這些密集區，占了全部基因體的21%。

也就是說，往好處想，我們找到了人類基因體中，決定身高的那21%重中之重的片段！

往實用方向想，在33億對鹼基對的基因體中，有整整21%的片段都可能決定身高，所以單純抽血驗基因有沒有辦法告訴我們小孩會長多高？基本上，太複雜了，也太難了！

那，這個重磅的研究到底帶給我們什麼幫助呢？

這篇研究找到的是我們在身高遺傳之中能夠被用基因位點解釋的部份，超過90%的位點了，而這些位點拿來輔助運算，加入在我們以原本雙親平均身高來預測孩子身高的模型之中，可以將正確率提升到54%，也就是整整10%的提升。

在應用上，做了基因檢測，相對的是可以藉由看孩子拿到的基因位點相對多的是高的還是矮的，來預測孩子在家族中會是比較高的還是矮的。

所以回到最開始的問題：

「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

能，也不能。

我們目前的資料還不足，但是我們可以藉由抽血排除孩子有沒有身材小的單基因疾病，然後看看孩子拿到的基因位點統合起來是高的多還是矮的多，得到孩子在家族中身高分布的相對位置，這是現在能做到的程度。

然後，我們還是有大量的調整空間，這取決於日常的生活作息，取決於環境，取決於飲食運動睡眠。

基因不是全部，這也是這個研究傳遞的好消息！

成長不是等久了就會輪到－那些常見可治療的身材矮小疾病(下集)

這集我們要來談談健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

我們都知道健保有預算考量，針對較為嚴重的狀況，才會有給付，也因此，這些疾病是以自費生長激素治療為主的。

在開始前針對上集有個勘誤，努南氏症原本是健保不給付的疾病，在忙得天昏地暗的疫情期間，於111 /11/1開始，健保有給付確診努南氏症候群的孩子的生長激素給付。

上集沒有解釋到的努南氏症，原本也就打算在這集進行解說，也因此，這集會從最新列入健保給付生長激素的努南氏症候群開始。

努南氏症候群健保給付生長激素規定

生長激素給付的原則，還是跟上集一樣，6歲以後開始治療，身高要小於三百分位而且生長速度要未滿一年四公分，追蹤半年以上，骨齡男生16歲以下、女生14歲以下。

努南氏症診斷的部分，因為努南氏症的臨床表徵相對之下明顯，也因此，健保有列出主要的表徵，且需要搭配基因診斷報告，才能進行確診及申請。

臨床表徵診斷：

分為主要表徵和次要表徵，確診的標準可以是2個主要表徵或4個次要表徵，或者折衷各半：1個主要表徵加上2個次要表徵。

主要表徵的典型臉部表徵包括：額頭高且寬、眼距過寬、內眥贅皮、眼尾下垂、低位後轉耳、耳外緣厚、高顎弓、小下巴、脖子短、後頸

厚及後枕髮線低。

其他包含肺動脈狹窄、肥厚阻塞型心肌病變、身高小於3百分位、雞胸或漏斗胸、同時合併智力障礙，隱睪及淋巴循環不良。

如果有記得上一集內容的話，可以發現，這些表徵和透納氏症會有部分的重疊，也因此從前努南氏症被說是男生的透納氏症，也就是女性才會有透納氏症，而男性如果有相似的表徵比如蹼狀頸、矮小、脖子短小下巴等等的狀況，會優先考量到努南氏症。

另外值得注意的是，因為努南氏症的基因遺傳，是顯性遺傳，意即雙股的DNA中，只要有一股變異就會表現出臨床徵象，所以家族史也是診斷的一環，第一直系血親有努南氏症診斷也是主要表徵的一個要素。

而次要表徵的部分就是比較寬鬆程度的主要表徵，比如臉部特徵不太典型但是有疑似、心臟有其他心臟缺陷、身高小於10百分位、胸廓不用到雞胸或漏斗胸但是有過寬、第一直系血親不用確診但是疑似有努南氏症，以及最後一項的智力障礙，隱睪及淋巴循環不良符合其中一項即可。

而除了健保規定的這些臨床表徵，努南氏症也因為是Ras路徑的基因異常，會導致過度生長，因此會有比較多痣的狀況，也常常會見到眼皮比較浮腫，眼瞼下垂、鼻子特別寬會有點像蒜頭鼻的狀況。

在這樣的孩子，有另一個特色就是常見生長激素分泌低，以研究來說，2001年的論文就發現了，努南氏症的孩子對生長激素的刺激不敏感，整天來說生長激素的高點相對沒有出現，因此生長因子也就不足，這部分和身材的矮小有關，也因此文獻也支持在努南氏症的孩子身上施打生長激素可以促進其生長發育。

另一個部分則是基因診斷的部分，目前健保認定的基因變異部分包含：PTPN11、SOS1、RIT1、RAF1、RRAS2、LZTR1、SOS2、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 (MEK1)、PPP1CB 等努南氏症候群相關基因之任一致病性變異或拷貝數變異，這些基本上是要進行基因檢測才能確定的狀況。

以上是努南氏症候群的治療的補充。

接下來我們就進到本次主題的四個常見疾病，這些都是實證醫學已經證明可以使用生長激素治療的，並且在歐美各國已經取得了適應症，並且廣泛被治療，但在台灣有部分取得適應症，然而健保目前未有給付，仍需自費的部分。

分別是：

生長激素缺乏

Silver-Russell症候群

胎兒小於妊娠週數且成長落後

原發性身材矮小

生長激素缺乏症上次我們有說過了，會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

也許大家會覺得奇怪，那不是健保有給付嗎？

這就又回到，健保的財政評估部份了，因為健保只能針對最嚴重的狀況作補助，也因此，規定會很嚴格。

醫學診斷上，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，也就會影響整個內分泌和生長發育，也因此，無論在台灣還是歐美，生長激素的適應症都是切點在10ng/mL。

但是健保給付的標準是小於7ng/mL。

也就是說，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，也需要使用生長激素治療，會有較佳的成人身高與發育狀況，但是這些孩子是需要自費使用的。

這也是我們遺傳內分泌科有時候面臨的困難；疾病的診斷與健保給付的切點不一致，我們知道孩子生病需要幫助，但這個幫助會需要自費...比如性早熟的診斷是8歲以下女生9歲以下男生有第二性徵的發育，但健保給付的是7歲以下開始發育，意即在7-8歲這個時間段內發育的小女生是醫學上的性早熟，但是治療的部分沒有給付。

這個部分即使是其他兒科醫師也時常一頭霧水，需要有經驗的遺傳內分泌科醫師去釐清和分享經驗才能擬定合理且適合孩子家庭狀況的治療計畫。

以下則再次按照順序介紹疾病：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）常見表徵：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）主要是基因的變異造成，變異的位置主要在第11染色體的短臂上，大部分和小胖威力症有一樣的機轉，來自基因的印痕功能缺陷，也就是需要被標註為爸爸來的基因註記位置並沒有被註記，基因甲基化異常，造成全身組織發育不良，主要的臨床表現都源自於各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，寶寶在子宮內就會很小隻，足月而出生不滿2000克也十分常見，而這個一路小隻的狀態就會持續直到成人，即使生長激素濃度是正常的，也會身材矮小。

骨齡延遲：因為骨頭的發育不良，X光的骨齡判讀上也容易發現骨齡與實際年齡相比較小的狀況。

三角臉、相對大額頭：因為孩子的骨骼會發育不良，在中臉及下臉部會發育慢而小，相對的因為額頭及顱骨的發育源於腦袋的發育，患者的腦袋沒有顯著發育異常，因此頭圍會正常，兩相比較之下，顯得下巴非常小額頭非常大，甚至會有點像外星人的三角臉，因為全身都小只有額頭跟顱骨正常，乍看會以為是頭過大。

肢體不對稱：因為骨骼和肌肉的發育不良水平不一，因此常常可見左右臉不對稱，可能有一邊的咬肌比較明顯或比較澎皮，另外一邊則很細瘦，也常見左右手腳長度不對稱、肌肉發育不對稱，一隻腳大腿長一隻腳短、一隻腳瘦瘦一隻腳粗，甚至兩邊鞋子要買不同號的，通常我們會伸長兩條腿，由小腿脛骨將手指上推到膝關節，定位兩邊的差距，超過兩公分可能需要轉介骨科，會有步態問題、更甚者需要開刀固定一邊的長度等另一邊長，否則長大後也會有關節過度耗損而關節炎需要提早換人工關節等等狀況。

一或多肢的指頭彎曲：最常見的就是第五指最後一個指節內彎，原因是倒數第二個指節的骨頭畸形，不是長方形而是三角形，導致後面接著的骨頭順著三角形的邊就往內彎曲，但這個特徵在許多疾病都會發現，比如染色體異常也常常有第五指彎曲的狀況。

嬰兒及幼兒期低血糖：因為發育不良，低體重，身上也沒有太多肝醣儲積和能量來源，因此容易在小時候有低血糖的狀況。

有Silver-Russell症候群的孩子已經有文獻證明使用生長激素可增加成人身高，臨床上也有孩子在自費施打之後，每年成長速度趕上一般的孩子，但生長激素無法改善肢體不對稱的問題，嚴重的還是需要外科治療。

胎兒小於妊娠週數且成長落後常見表徵：

胎兒小於妊娠週數就是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻。

一般來說在兩歲前，有80-85%的孩子會一路追趕，長到爸媽給他們的生長潛力，也就是如果爸媽給的身高大概在平均數，孩子可能一路飆破10百分位線，衝到50百分位線上下，讓爸媽備感欣慰及成就感。

但這也意味著有15-20%的孩子一路就沒有追上。

研究認為，這些孩子在出生前細胞數就比較少，也因此在出生後有較少的細胞可以進行分裂和發育，生長速度較慢。

這些病人常常只有身高長不高，特徵不明顯，也不太會有骨骼發育異常的表徵，就是均勻的小隻，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長，最終的成人身高也幾乎就在3-10百分位線的範圍，也就是女生大約150公分、男生大約160公分上下。

值得注意的是，這樣的孩子應該是緩慢地順著某個生長百分位線，而不會一直往下掉，也就是成長落後是持續的，而不是越來越嚴重，應該是沒追上，而不是持續下落；若有持續下落的狀況，還是要優先擔心內分泌的問題或其他疾病狀況。

臨床經驗上，我自己常常遇到的胎兒小於妊娠週數且成長落後的孩子，在抽血確認內分泌狀況後，常常是生長因子卡在及格邊緣的，也就是比平均值再小1-2個標準差的水平；我常和家屬解釋這就是勉強夠他自己沿著生長曲線百分位線生長，但是不夠他往上追趕，所以一路都沒能追上。

這樣的孩子，研究證明，使用生長激素幫助他追趕，是能夠增加最終成人身高7-10公分的。

但有一個前提，這樣的孩子的自費生長激素治療，在美國是2歲就可以開始，歐洲是4歲開始，然而生長激素的補充，就是在他分泌不那麼充足的基礎之上，給他補足讓他去追趕，也就是整個成長期都要持續給予才能維持足夠的生長不至於遲滯，這樣的治療通常要持續到12-14歲，也就是成長已經完成得差不多的時候。

雖然研究顯示對成人身高的幫助很大，這7-10公分幾乎是大家夢寐以求也買不到的數字，但即使是4歲開始治療，到12歲也是8年的長期抗戰。

也因此，在這些孩子的治療，我們通常會特別跟爸媽討論整體計畫，何時開始、如何評估、何時結束，也因此有時候會建議使用每週的劑型，以增加配合度和治療效果。

唯有完整的、可以持續的治療計畫，才能達到最好的治療效果，給孩子最好的幫助。

原發性身材矮小常見表徵：

最後的一類比較特殊，也就是所謂的原發性身材矮小。

這個診斷，只有在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。

也就是，這類的孩子除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

原發性的意思就是，目前找不到特定原因，但一路就是長不高，而這當中以學術共識而言，又以是否合於爸媽給的成長潛力而分成家族性的身材矮小或非家族性的身材矮小，如果以爸媽的身高計算出生長潛力後，孩子現在的身高的百分位是落後於預期身高百分位1.6個標準差以內，那就是家族性的，超過1.6個標準差，則定義為原發性非家族性身材矮小。

一般歸類在體質。

當然最近陸續有文獻發現，很多從前被當成是原發性身材矮小的孩子，做了基因檢測發現其實是SHOX基因缺乏症或生長板/生長因子代謝路徑相關的基因變異，只是從前的技術還不足以發現這些源頭。

也因此，近年越來越多文獻建議，原發性身材矮小應該進行基因檢測，包含SHOX基因的檢測，生長因子受體基因檢測，基因晶片，或是全外顯子基因檢測。

另外值得注意的是，除了基因變異之外，這一兩年也陸續有文獻研究這些孩子的腸胃功能，發現在原發性身材矮小的孩子中，有較高比例的孩子患有胃幽門螺旋桿菌感染、發炎性腸道疾病、乳糖不耐、乳糜瀉等等腸胃不適，而且有腸胃狀況的孩子體內生長因子偏低，但接受生長激素激發試驗的數值又都是正常的，顯示腸道的狀況也很可能造成生長因子偏低進而造成身材矮小。

這也是一些有趣的主題，如果以後有機會，我也想寫一篇關於這些研究的統整分享，跟大家聊聊，近年來＂原發性＂身材矮小的診斷，不斷被更新和挑戰的過程。

而原發性身材矮小的孩子，也符合生長激素治療的適應症，在六到八歲可以開始進行生長激素的補充，文獻目前普遍認為，補充生長激素到追蹤生長因子時，能維持在大於平均值1-2個標準差，能夠改善孩子的最終成人身高，大約在4-5公分左右，這當然不是多麼童話化的長高數字，也因此坊間某些以長高為號召的單位，很少基於醫學證據去實際跟家長溝通合理的期待是什麼，這些反而是我在診間會跟家屬好好討論的，也是一名負責任的小兒遺傳內分泌科醫師的專業及職責所在。

同時也會收到許多家屬反饋，雖然不能讓孩子長到一百八，但是兩位都不到一百六十的家長對於一百五十八的孩子能夠長到一百六十三，還是覺得很值得，因為他們兒童時沒有這樣的資源可以使用，他們自己知道箇中辛苦，長大了再願意花錢也沒有得買，所以依舊願意和孩子溝通、自費施打；有的爸媽則是不願意還有能為孩子做的卻沒做，不想錯過最後機會，也因此希望自費施打。

無論最終決定為何，通盤了解適應症、藥物的好處與壞處、有對藥物的合理預期及通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療，也是我們最初的希望：孩子能因為我們的愛而長得更健康、有更好的未來。

總結來說，健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病包含：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

生長激素缺乏症會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。診斷方面，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，而健保給付的標準是小於7ng/mL，因此，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，但需要自費使用生長激素治療。

Silver-Russell症候群（西弗氏症）會造成生長遲緩、骨齡延遲、三角臉、相對大額頭、肢體不對稱、一或多肢的指頭彎曲、嬰兒及幼兒期低血糖。

胎兒小於妊娠週數且成長落後則是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻，出生後一直到兩歲都沒有追上遺傳的身高潛力；通常只有身高長不高，特徵不明顯，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長。

原發性身材矮小則是需要在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，在及時介入及治療的狀況下，對最終成人身高會有相當的幫助，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

回歸到一句話，成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，基於孩子個別的狀況，和專業醫師討論通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療。

讓我們一起陪伴孩子長高、長好、長健康。

成長不是等久了就會輪到－那些健保有給付及常見的身材矮小疾病(上集)

能夠長高長大，是很多孩子的期待，有許多孩子一直在等待自己長高的那一天，身材較為矮小的孩子也會期待著自己有一天不再被當成＂細漢仔＂，但並不是所有孩子都能夠等到期盼的那一天。

這次的文章會聚焦在健保有給付生長激素治療的身材矮小疾病，因為這些疾病的錯失會讓人更加扼腕而心痛。

前幾天小兒內分泌科的世綱學長參加骨科的成長相關講座時，講到一位前輩分享：小兒內分泌科醫師一定有一個令人難以忘懷的「關鍵時刻」，那是我們蛻變為資深醫師的契機，那個時刻就是把孩子弄哭的時刻。

學長的這句話讓我深有所感。

作為遺傳內分泌科醫師，我在門診也經常會遇到做完檢查後沒有異常的孩子，孩子對於自己的體質就是比較矮小很難接受，家屬也特別難受；有時候也有性早熟的孩子，來時生長板已經關閉，我們做完檢查後，也要想辦法寬慰孩子與家長，尤其是爸爸媽媽的罪惡感，對於孩子長不高、有青春期跡象但沒有及早就醫評估或介入，許多爸媽跟孩子會在門診中抱著哭泣，這些都讓我們感受到任重而道遠，我們需要跟家長和孩子們溝通的、衛教的，能夠及早透過警訊而挽救的，還有許多許多。

而有個讓我印象深刻的狀況則相反。

一位國中女生，特別請了假到我下午的門診，身高一百四十公分，從小就是比別人矮一整個頭，孩子說她真的受不了了為什麼她還沒長高？想來做檢查。

因為天氣還涼，孩子穿著厚厚的外套，但我一眼就先看到了蹼狀頸，當下內心就有些警覺，結果一問之下，孩子經期已經來了許久，外套脫下，已經是成年女性的第二性徵。

家中父母和她說再等等之後就長高了，但孩子等不了了，自己上網看到資訊才知道有這種門診可以看，所以她想了真的很久才敢告訴媽媽她想來看門診。

孩子的身體檢查讓我優先懷疑到透納氏症，透納氏症是染色體缺失的疾病，常常會有青春期晚熟的狀況，但是有的病人不一定有外觀異常或是青春期晚熟，但身高通常會在140公分上下；

而這是健保有給付生長激素的疾病，在骨齡14歲以前，有確診Ｘ染色體部分或全部缺乏，加上追蹤半年以上身高成長小於每年四公分，是可以專案申請使用生長激素的，而這樣的孩子使用生長激素後會挽回許多身高，不至於卡在最終身高140上下。

但我問完病史的時候，就知道孩子的骨齡來不及了。我很委婉地告訴她先骨齡確認，但可能結果不會如她預期的，孩子聽懂了，當場眼眶就開始紅了，X光顯示，孩子的骨齡已經15歲了，孩子在診間哭得很隱忍，國中的女性已經很有性別和自我意識，長期苦於被當成小三小四的孩子看待...

這樣的經驗真的會讓遺傳內分泌科醫師特別心痛。

健保彌平了醫療的不平等，讓有較嚴重疾病狀況的孩子不致於因為經濟因素而得不到必要的治療；然而知識和資訊的不平等，還是造成了健康的不平等，補助在那裏、然而不知道補助就等於沒有。

希望有更多人知道成長發育門診，能夠把握應該接受專業評估的時機，希望孩子不再只是抱著期待的心等著輪到自己長高而後落淚錯過，而是在還來得及的時候介入...

以下就來介紹健保有給付生長激素的幾種疾病狀況，以及他們的臨床表現．希望能夠引起爸媽對有類似狀況的孩子的警覺；另外針對幾種常見而可以治療的身材矮小疾病，考慮到篇幅，會在下集進行說明及區別。

健保給付生長激素規定

我們就先最簡單的從健保給付的條文開始，給付的規定很長，包含追蹤及停藥等等的條件，因此可以參考馬偕兒童醫院兒童內分泌科網頁。

總結來說，有分成三個大類：

1.生長激素缺乏症

2.透納氏症候群及 SHOX 缺乏症

3.普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）

規定十分繁雜，為了方便理解，我統整了治療申請最基本的共通需求：1.必須由醫學中心或區域醫院具小兒內分泌或小兒遺傳、新陳代謝專科醫師診斷。

2.身高低於第三百分位，且成長速率一年小於四公分，每隔三個月一次，有至少六個月以上之醫療院所紀錄，才可以提出專案事前審查。

3.治療最多到女生骨齡14歲、男生骨齡16歲。

診斷的部分：

1的生長激素缺乏症主要為臨床診斷，需要住院進行生長激素激發測試，確認有病理性生長激素缺乏症。

2和3的診斷則是源於基因疾病，因此需要基因診斷，需要送基因檢測，並且持續追蹤。

治療的起始年齡：

生長激素缺乏症並沒有年齡限制，因為是人體的天生缺乏需要補充，因此如果符合標準，專案申請通過，並沒有年齡限制。

小胖威利症也沒有年齡限制，因為醫學實證發現，施打生長激素不只是促進身高發育，還可以讓低張力的小胖寶寶增加肌肉減少身體脂肪比例，增進日常活動狀態及肌力，因此並沒有年齡限制，我們的經驗也是很多從小寶寶就開始施打。

透納氏症候群及 SHOX 缺乏症則是從6歲開始，可以提出申請進行施打。

其他健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見疾病：Silver-Russell症候群、努南氏症、胎兒小於妊娠週數且成長落後。

這些疾病我會在下集一併介紹。

而可以使用生長激素治療，但目前沒有給付的慢性腎臟病，因為多半會在醫學中心做追蹤，這次礙於篇幅就先不會介紹。

疾病的臨床特徵

對爸爸媽媽來說，最重要的事情其實不是這些醫師們要負責申請的專業條目，而是臨床的表徵，和什麼時候要擔心要帶孩子來評估、什麼時候又可以放寬心。

但我依舊將給付的規定放在最前面，也是希望爸爸媽媽了解，健保給付的項目考慮財務狀況有很大的限制，而規定也很嚴格，我們醫師端很願意幫忙，但是追蹤時間就是不足、或是骨齡就是已經超過，我們也很惋惜...因此把握治療的黃金時間，要借助爸爸媽媽的警覺。

因此，接下來的篇幅，會以每個疾病為主題，介紹各自的特徵表現。

在開始之前，還是要再強調一次，成長是多面向統合的結果，需要高度專業的判斷，很多層面都可以影響成長，撰寫文章是希望讓更多爸媽有所警覺，而不是希望爸媽套用這些表現嚇自己，孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，這才是最重要的警訊，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

以下介紹疾病：

生長激素缺乏症常見表徵：

生長激素缺乏的原因可能有很多，包含基因疾病、腦部腫瘤、腦部內分泌系統發育異常、受體表現異常等等，主要的臨床表現都源自於應該接受生長激素刺激的各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，每年長高不到4公分，並且身高持續落後就是警訊。

嬰兒和幼兒低血糖：因為生長激素是逆境激素，在身體缺乏血糖時會分泌來促進血糖上升，因此生長激素缺乏的孩子常常在嬰幼兒期有低血糖的表現，甚至會因此影響智能發展。

娃娃臉：生長激素會促進骨骼的發育與成熟，生長激素缺乏的孩子相對骨骼發育落後，也因此面部特徵會看起來特別小，甚至中國有一些案例，生長激素缺乏症患者一路沒有被診斷出來，到成年後身高才120公分上下，面部特徵完全就是小小孩。

肌肉張力不足、疲勞及肥胖：因為生長激素會主導肌肉合成，以及身體的代謝，因此生長激素缺乏會相對肌肉無力，也更容易疲累和發胖（所以不是生長激素缺乏就一定全身都小喔，也可能胖胖圓圓但是軟軟的長不高）。

頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲：生長激素會促使骨頭生長成熟，也和相對應的外胚層發育相關，因此生長激素缺乏除了骨齡會落後外，頭髮、指甲和牙齒也會有發育問題。

延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖：生長激素缺乏可能會導致青春期的延遲，性器官發育不完全，性成熟時間較晚。

透納氏症候群及 SHOX 缺乏症常見表徵：

透納氏症候群是染色體X缺失的疾病，可能源自於X染色體部分或全部缺乏，不同的缺失程度會影響臨床的表現，因此表現的差異性較高，但因為其中一個主導身高的基因SHOX基因位在X染色體上，因此病人95%以上都會有矮小的問題，身高通常會在140公分上下；並且大約2/3會有青春期晚熟或者無法順利出現第二性徵的狀況，但是有的病人不一定有外觀異常或是青春期晚熟。

常見的外觀表現包含：

出生時手足背淋巴水腫、蹼狀頸、乳頭間距寬、後髮線較低。

以主動脈畸形為主軸的心臟疾病。

腎臟畸形。

骨骼畸形：常見是大關節外翻，比如手肘外翻、膝外翻、手腕刀叉樣畸形。

SHOX 缺乏症則是透納氏症候群中的一個特殊群體，並沒有到染色體等級的丟失，但主導身高與骨骼發育的其中一個重要基因丟失：Short Stature Homeobox Protein（從名字就可以知道跟身材矮小有關），因此導致身材矮小。

值得注意的是，SHOX基因以前的認知是Short Stature Homeobox基因on X，意思就是在X染色體上的矮小基因，但後面發現這是場誤會，SHOX在染色體上，恰好位於X與Y染色體都有的特殊配對區，也就是說，不只是女性有可能有SHOX缺失，男性也可能有SHOX 缺乏症。

這些病人因為常常只有身高長不高，特徵不明顯，在臨床上常常被診斷為體質性的矮小，但近年研究也漸漸發現，有許多小男生長不高，送了基因檢測後發現是SHOX 缺乏症，也因此有一些臨床篩選標準的評分系統漸漸被發展出來。

這些病人的特徵除了身材矮小，可能會出現一些骨骼發育異常的表現，包含：

身材比例失衡：意即肢體比起軀幹來說更短，臨床上測量會發現臂展比起身高來說更短(<96.5%)，坐著的身高大於站著的身高的55%。

肢體中節較短：比如上臂比起前臂來說更短，大腿比起小腿來說更短。

雙手前臂可能有些微內彎，甚至橈骨在拇指側的骨節因為生長板發育不良而變形，醫學上叫做madelung's deformity。

BMI>50百分位、肌肉發達：因為骨骼發育不良，但體重是發育正常的，相對之下這樣的孩子會顯得比較粗壯，並且在小腿等地方，會顯得肌肉特別發達。

普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）常見表徵：

小胖威利症主要是基因的印痕功能缺陷導致的疾病，絕大多數為基因突變造成，發生率大約在萬分之一。

因為叫小胖威利，很多爸爸媽媽常常在我們告知懷疑這個疾病，或甚至已經確診時，感到很錯愕不解：孩子很瘦啊？怎麼是小胖威利？

這就跟小胖威利的進程有關係。

小胖威利有四個特徵：低張力、缺乏色素、性腺發育不全、餵食困難變成飲食過量。

低張力：小胖威利會導致肌肉張力差，在胎兒期就可能發現胎動較少活動力偏低，出生後常見是軟軟的，沒有寶寶基本會縮會挪動抵抗重力等等的力氣，也因為低張力，吸吞的功能並不好，不太會吞食跟吸吮，也因此出現餵食的困難，比較嚴重的甚至要靠灌時才能維持能量所需，並且隨之出現體重偏低，輕微生長遲緩現象，也因為腸蠕動偏低，因此吸收消化狀況也不佳，也因為肌力不足，常常要發展到坐跟站都有顯著遲緩，臨床上我也常常看到一歲半還站不穩，要翹屁股才勉強維持平衡的孩子。

缺乏色素：小胖的孩子出生時會非常白皙，膚色或髮色較淡，甚至有些孩子到兩三歲，頭髮都還是金棕色的，怎麼曬也不會黑，單看法色甚至有時會懷疑混血兒，但面部特徵有扁平臉、杏仁眼、前額窄，相對沒那麼像混血兒，會覺得臉明顯比較扁。

性腺發育不全：這是其中一個遺傳內分泌科會高度警覺的部分，在小時候主要的表現是外生殖器發育不良，女寶寶比較難及早察覺，男寶寶則容易有隱睪症或陰囊發育不良、陰莖短小等等，加上孩子肌張力差及餵食差，常常就會讓我們考量到小胖威利的可能。

餵食困難變成飲食過量：就像前面說的，小胖威利的孩子因為吞嚥困難及消化不良，在寶寶期會是小瘦，幼兒期則可能開始出現比較有肉但矮小的狀況，手掌與腳掌也比較小，顯得很像米其林，通常到2-6歲，會因為飲食狀況大幅改善，而小胖威利有飽食中樞問題，不知道飽足，會拼命吃，到吐了都不會停，因此會變成飲食過量及肥胖問題，出現大家理解的＂小胖＂狀況；尤其因為小時候瘦瘦小小不能吃，爸媽常常基於補償心態拼命餵，沒有經過診斷的小胖威利症，常常在幾年內就變成肥胖狀況，甚至長大後一路飆升到兩百多公斤的也大有人在，不可不慎。

總結一下，今天稍微介紹了健保有給付生長激素的身材矮小疾病，主要分成三個大類：

1.生長激素缺乏症

2.透納氏症候群及 SHOX 缺乏症

3.普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）

健保的給付有前提：

1.必須由醫學中心或區域醫院具小兒內分泌或小兒遺傳、新陳代謝專科醫師診斷。

2.身高低於第三百分位，且成長速率一年小於四公分，每隔三個月一次，有至少六個月以上之醫療院所紀錄，才可以提出專案事前審查。

3.治療最多到女生骨齡14歲、男生骨齡16歲。

臨床表徵部分：

生長激素缺乏症容易有：生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

透納氏症候群容易有：身材矮小及青春期發育異常、出生時手足背淋巴水腫、蹼狀頸、乳頭間距寬、後髮線較低、以主動脈畸形為主軸的心臟疾病、腎臟畸形、骨骼畸形如手肘外翻、膝外翻、手腕刀叉樣畸形。

SHOX 缺乏症容易有：身材比例失衡、肢體比起軀幹來說更短、肢體中節較短、雙手前臂可能有些微內彎，甚至橈骨在拇指側的骨節因為生長板發育不良而變形、BMI>50百分位、肌肉發達。

普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）容易有：低張力、缺乏色素、性腺發育不全、餵食困難變成飲食過量。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，並且需要及時介入治療，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，就是重要的警訊，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，讓我們早一點，及時一點，在還來得及時幫到孩子。