生長激素用吃的！－－口服生長激素刺激劑的最新進展

我們今晚來聊一些比較振奮人心的內容。

先前答應過大家要跟大家更新口服生長激素的最新進展，自從那之後，也有些同仁或爸爸媽媽基於好奇來問一下，但這個主題資料量真的很大，畢竟能夠用吃的，誰想打針呢？尤其在孩子身上，我們其實更想讓孩子們有個比較沒那麼緊張和辛苦的方式，可以長得更好。

在閱讀了大量從1995年到今年的文獻之後，我也終於比較有自信可以總結這個課題了，那我們今天就來聊聊，用吃的生長激素到底是什麼原理？最新的進展到哪裡呢？離實際運用的距離還有多少呢？

同樣一句話先總結：目前還沒有一個口服生長激素刺激劑被廣泛證明療效及安全性，也因此沒有任何一個被核可的口服生長激素刺激劑。

LUM-201是目前最有前景的藥物，用來增加腦垂腺的生長激素的分泌，目前的臨床試驗小規模證明了藥物的效用及安全性，以半年及一年期來說，對於中度生長激素缺乏的孩子具有增加生長速度的效果，沒有嚴重的副作用，然而研究依然在小規模範圍，仍等待更久一點的療效追蹤以及更大規模的驗證。

接下來我們就稍微詳細一點來分享這個藥物的故事吧！

－－

生長激素是個很有名的激素，大家最知道的就是長高；確實，在生長的過程當中，生長激素會轉化為生長因子，進一步作用在許多受體上，其中生長板就是一個標的，會促成骨頭的成長與成熟，也就造成骨骼的延長，進而長身高。

另外，在身體的其他部位也有許多作用：

比較代表性的包含：

會讓血糖上升，所以在低血糖時身體會特別分泌生長激素來自救；

促進脂肪的分解，讓身體更能夠從儲存的脂肪中獲取能量；

促進肌肉的合成，讓身體更加的精壯而能夠負擔更多重量與工作。

總的來說，生長激素除了長身體之外，也是負責讓身體可以對抗逆境的其中一個激素。

也因此，當生長激素缺乏的時候，孩子們就會胖胖肉肉的，沒有能量沒有力氣，長不高之外也會娃娃臉，因為骨骼無法生長成熟，並且在小小孩就容易有低血糖的問題，甚至可能導致昏迷或危及生命。

長期以來，生長激素缺乏的主要治療方法是每天皮下注射生長激素的方式，準備治療開始時我們會花比較多的時間跟孩子和爸媽溝通，調整治療策略時也要考量到每日治療的漏打針問題，當然從去年開始，有每週劑型的進入台灣，大大降低了治療起始的壓力跟漏打針的狀況，這種治療方式確實能夠幫助生長，但畢竟是針劑，還有一定的門檻在。

今年六月的世界內分泌會議則有一個令人振奮的消息：口服生長激素刺激劑有機會成為兒童生長激素缺乏治療的一個選擇。

Lumos Pharma公司的生長激素促分泌素受體(GHSR)刺激劑

LUM-201發表了臨床第二期試驗的中期分析，小規模地證明了有效性及安全性。

LUM-201直到近期才完成了在兒童生長激素缺乏症的臨床試驗，看起來是非常新非常前端的東西，大家也因為這次的臨床試驗頗為樂觀的結果，而燃起了缺生長激素可以不用打針的希望。

但翻閱大量文獻後，我發現這是個很老的藥...

多老呢？

最早在1990年代被合成出來。

已經近三十歲的藥了。

－－

以下我們簡短講古一下：

LUM-201這個藥物，又叫做Ibutamoren，在最早被開發出來時叫做MK-677；所以網路上找LUM-201的資料很少，但找MK-677就有大量的文獻。

最早是默克藥廠開發出來的，和當時的一堆藥品一起被發現具有刺激生長激素分泌的潛力，在那時候有一批藥品被拿來做生長激素激發測試的候選藥品。

當然，我們後來發現低血糖還是特別有用，所以打胰島素至今依然是激發測試的第一線用藥之一。

MK-677在早期研究階段展現了一些優點，例如刺激生長激素的分泌，具有潛在的應用價值，但它也伴隨一些問題和挑戰，比如在動物實驗階段發現只有短期效果而難以長期改變整體激素平衡狀態，考慮到效益跟安全性以及開發成本，默克最後叫停了MK-677的開發，轉而深耕在注射型的生長激素，也因此現在台灣有在使用的其中一種針劑生長激素，就是默克藥廠的。

在這麼多年中，科學家們也依舊嘗試口服劑型的生長激素刺激劑，但大多數都失敗了，比如開發出的GHRP-6跟GHRP-2都被研究過，但始終未能在口服的途徑達成療效，這些藥物大多數被用在醫學研究而非治療，另外也有些賽馬之類的動物競賽中MK-677被拿來當刺激劑使用。

而後，Lumos Pharma公司就把MK-677買過來，更名叫LUM-201，繼續進行臨床試驗的開發。

藥物的實際作用跟效果：

如圖片所示，LUM-201會通過刺激GHSR，進而增加腦垂腺的生長激素的分泌，而這個刺激也同時受到大腦與生長激素軸線的副回饋，也就是無法無限制刺激。

也因為這個作用機制，LUM-201並不適用於所有生長激素缺乏的人，只有生長激素分泌軸線本身功能正常的患者才可能受益，也就是說，因為是刺激分泌，如果本身分泌過少會有用，但如果本身沒有分泌，怎麼刺激也都沒有效果，所以只有中度生長激素缺乏的孩子可能使用。

效果部分．臨床第二期試驗的OraGrowtH210收入了80個中度生長激素缺乏的孩子，分為四組去比較藥物劑量，OraGrowtH212則收入22個孩子進行六個月生長速度及生長因子的比較，綜合這兩項研究的結果顯示，在使用LUM-201治療6個月後，達到了預期的身高增長速度，並且在較低劑量的1.6 mg/kg/day就有用了，目前研究發現這個效果有持續到一年期。

第二期的臨床試驗會總共統計到兩年的效果分析，目前收案已經結束，但還在等待最終的分析結果，只是目前中期的分析看起來是很有潛力，很樂觀的！

副作用：

副作用分析的部分，則是沒有任何嚴重副作用的發生，也就是證明了LUM-201的安全性。

常見的副作用則主要是食慾上升，個位數的孩子有關節痛跟肢體痛的狀況。

考慮到很多長不高的孩子常常瘦瘦的吃不好，我們倒是對於增加食慾的副作用部分挺能接受的...

－－

總結來說：口服生長激素刺激劑的開發從1990年代就一直在進行，直到目前，尚未有任何藥物正式被批准用於生長激素缺乏的治療。

LUM-201則是目前最有前景的藥物，可以刺激GHSR，進而增加腦垂腺的生長激素的分泌，目前第二期的臨床試驗中期分析小規模證明了藥物的效用及安全性，對於中度生長激素缺乏的孩子具有增加生長速度的效果，並且沒有嚴重的副作用。

雖然幾十年間陸續有一些口服生長激素刺激劑的研究，目前還沒有一個口服藥物被廣泛證明效果。所以爸爸媽媽們應該謹慎對待未經實證支持的藥物宣傳，諮詢醫療專業人員的建議，才能確保選擇最安全和有效的治療方法。

我們也一起期待，真正證明安全有效的口服藥物出現的那一天。

如果有擔心生長發育的疑慮，或是性早熟的相關問題，可以洽詢專業的遺傳內分泌科醫師。

吃糖會長不高？－－喝全糖抑制生長激素3小時

 

今天，會延續前兩章的內容，來簡單談談，吃這麼多糖，除了性早熟導致長不高之外，在當下的影響。至於果糖與肥胖對於新陳代謝的影響，會統合到我在牛津學到的最新知識（牛津第一堂課就是這個，當下真的深感這是多可怕的全球議題），我們下一篇再深聊。

吃糖長不高嗎：認識生長激素的調節機制

最重要的放前面說：

吃一次糖，生長激素的分泌會熄火近3小時。

我們都知道，生長激素是主導長高的重要激素，生長激素的缺乏會導致身材矮小。

如圖片所示，生長激素在體內是個高高低低的平衡過程，會隨著運動、用餐、睡眠影響而波動，這樣的激素很難單獨以單次抽血做計量，所以我們平常都是抽生長激素轉化而成的生長因子，作為評估的代表依據。

也因為生長激素的波動特性，在醫學上，有一種測試：生長激素抑制測試。

當一個病人（基本上是成年人）因為肢端肥大等等臨床症狀，懷疑有生長激素分泌過剩時，我們會讓他喝大量的糖，藉由游離糖對生長激素分泌的抑制，抽血檢測生長激素是不是在兩個小時內幾乎驗不到。

如果幾乎驗不到，就是正常的分泌狀況，反之則是分泌過剩。聽起來很厲害，生長激素直接打趴到兩個小時內幾乎驗不到耶！

那這麼厲害的的糖大概是多少量呢？答案是75克的糖。

是的，差不多一杯全糖珍奶。

喝飲料會長不高嗎：含糖飲料抑制生長激素

曾經我還在醫院實習的時候，有一堂內分泌課的老師遲到，請大家喝某品牌手搖飲，那時候我們卯起來點，每個人都是大杯。我記得老師看到那一大袋的珍奶，整個人愣了三秒，在看到我們一個個拿著珍奶粗吸管戳下去牛飲之後，老師忍不住驚恐：「夭壽喔！你們是每個人都在喝生長激素抑制測試喔？」

那時候我不曉得這是多驚人的事情，直到自己有了專科之後，深刻體會到老師那發自內心的「夭壽喔！」一杯下去，熱量高不說，打趴自己的生長激素超過兩個小時。

而且生長激素抑制是在懷疑生長激素過剩的大人身上，這樣的大人通常人高馬大，生長激素分泌旺盛；以同樣的含糖飲料牛飲，在本來就長得不太高，通常生長激素分泌比較偏低一些的孩子們身上，那個效果可以預期地更加可怕。

在內分泌學中有一本教科書Clinical Neuroendocrinology專門講大腦分泌的相關荷爾蒙，裡面針對生長激素調節的章節同樣統整了各種會影響生長激素的調節因素，當中血糖就佔一個小章。

吃糖之後血糖上升，會直接導致生長激素的抑制，直到三到五個小時後，血糖回到偏低水平，才迎來生長激素的再上升。學校下課一杯，直接抑制到晚上十點，好不容易身體快處理完，補習班下課一杯，直接抑制到凌晨，把整個精華區的睡眠生長激素分泌時段都錯過了…

考慮到青少年每天四百多克的糖攝取，這個場景都還低估了大家喝的量。而且身體還進到合成脂肪的路徑中，少了生長激素的燃燒脂肪效果，進一步促使脂肪堆積與肥胖。這也是為什麼，我們會提倡不要吃消夜，尤其不要甜點餅乾類跟飲料。

另外，就像先前說過的，圖中也可以看到，睡眠的剝奪／睡不好，也會抑制生長激素的分泌。

如何促進生長激素分泌：把握2原則

1. 餐跟餐中間的小餓促進生長激素的分泌

臨床上我們有另外一個測試：生長激素激發測試。

在臨床上，我們會在住院的狀況下給孩子打計算過的精準胰島素劑量，誘發孩子的低血糖。在這個狀況下，作為有升血糖效果和面對逆境功能的激素，生長激素通常會被大腦緊急釋放出來自救。當低血糖狀況，生長激素還無法被激發出來，數值低於一定的水平，我們就認為是生長激素缺乏症。

這不是叫大家不要吃東西，都不吃東西身體沒有原料長大也不會發育得好。

但是餐與餐之間的有點小餓，其實是誘發生長激素分泌的時機，在這段時間可以有點小點心，但千萬不要是含糖飲料！可以是一些小堅果小蔬果等等的。

2. 睡眠跟運動可促進生長激素分泌

而臨床上，近年來還有一些測試在進行。

藉由高強度的運動，促成身體能量的燃燒，進到能量不足的狀況下，同樣會誘發生長激素的釋放，視運動的強度不同，甚至也有研究發現可以取代胰島素的測試，達到生長激素激發測試的診斷功能。運動本身也會促進生長激素分泌，時間越久強度越高，效果越顯著。

總結來說，喝75克糖一次，足以抑制生長激素到谷底3-5小時，這個量差不多就是一杯全糖手搖飲。

餐跟餐中間的一點小餓會促進生長激素的分泌，睡眠跟運動可以促進生長激素分泌，但睡前記得不要吃消夜，否則前功盡棄！

長好長高長健康，我們不要自己給自己生長激素抑制測試！

如果有擔心性早熟的懷疑，或是身材矮小的相關問題，可以洽詢專業的遺傳內分泌科醫師。

黑糖比較好？小孩可以喝運動飲料嗎？－－8個常見吃糖飲食迷思

 

自從開始講述含糖飲料的危害之後，門診開始出現許多認真的爸爸媽媽，帶著整理好的「飲食大哉問」，緊張地出現在診間詢問各種可與不可。

包含衛教講座中，也有許多爸媽詢問長高的各種飲食，害怕自己少給了孩子什麼導致長不高。

其實，針對飲食的補充，爸爸媽媽可以稍微放寬心。

在現在的台灣社會，絕大多數的孩子都營養充足，除非是極度挑食的孩子，那是特例，否則正常且均衡飲食的孩子，要缺乏某種營養素到生長遲緩，其實是很罕見的事情。

相反的，營養過剩與肥胖的孩子，逐年增加；因為肥胖與性早熟損失身高的孩子，遠比營養不良長不高常見。

關於實際上台灣兒童的飲食型態跟真正可能需要補充的，我在下週會統整流言終結者第六集，來聊聊孩子們飲食中真正缺乏，成長門診中看到且經常建議補充的。

而今天，我們先來聊聊門診常常遇到的，關於糖的十萬個為什麼。

（如果正在看這篇的你或妳不知道「十萬個為什麼」是什麼梗，《十萬個為什麼》是我小時候愛看的科學普及叢書，回答關於自然科學的那些我們都好奇的小問題...好，現在你也是知道這個梗的人了，我們是同一個世代的）

迷思1：糖跟醣到底是哪個要少吃的？

我們討論、以及WHO建議的，都是米字邊的糖，也就是游離糖的部分。

酉字邊的醣是碳水化合物的部分，組成的內容物相對複雜，有的不會影響血糖波動，有的會，但並沒有像游離糖這樣讓血糖快速波動並且誘發胰島素快速升高及快速的生長激素抑制。

游離糖包含麥芽糖、蔗糖、乳糖，以及他們轉化出的更小分子：葡萄糖、半乳糖、果糖。

只要是我們在料理或加工過程加入的這些糖，都算是游離糖，這當中也包含任何的蜂蜜、果汁，但不包含有纖維延緩吸收及血糖波動的「水果本人」。

迷思2：台灣水果這麼甜，是不是也不能吃？

台灣的水果確實特別甜，但如果吃的是水果本人，因為水果的糖份會被包裹在纖維素中，會延緩水果中糖份的吸收，從而讓血糖的波動不要這麼劇烈，所以相對之下是不需要特別限制的，水果中的蔗糖量也沒有像飲料那樣驚人，因此代謝後的果糖還在肝臟等等代謝途徑的負荷能力中，代謝後的葡萄糖也是緩慢升糖，不像游離糖那樣快速而密集的負擔。

當然，台灣的水果有的真的太甜了，如果孩子有肥胖的問題，還是可以考慮相對糖份沒那麼高的水果，比如莓果類或柑橘類，就比芒果鳳梨等等水果糖份少一些，熱量也少一些。

值得注意的是，在飲食建議指南中，每日水果建議的份量為兩份，大約就是兩小碗或兩個拳頭大，而在國健署公告的資料中，台灣只有不到10%的孩子有達到這個標準，台灣大多數孩子的蔬菜水果攝取都過少。

另外，蔬菜的建議份量隨著年齡增加會有所增加，但水果的份量卻是兒童到成人都建議兩份，一者也是因為糖份，一者也是因為份量，水果太甜太好吃，有的爸媽或阿公阿嬤覺得這個健康東西就沒限制，但當孩子水果吃太多時，會排擠到真正需要的營養素，比如其他蔬菜纖維、蛋白質等等的攝取，因此也不建議水果吃到飽。

迷思3：孩子不愛吃水果，但愛喝果汁，可以榨汁嗎？

就如同上一題提到的，我們會將水果跟果汁獨立出來，主要是因為膳食纖維和血糖波動的關係，當今天健康的水果榨成鮮果汁，會不會比化工果汁好？會，但他還是不是健康的好東西？基本上不是，脫離了健康和具有緩衝能力的膳食纖維，就變成...高濃度的蔗糖加果糖。

迷思4：是不是我選比較酸的水果，就比較少糖份呢？

原則上，真正很酸很少糖份的水果，大家大概也吃不下去...

比如，我小時候特別喜歡檸檬原汁，或是將檸檬切片來吃，在外面常常收穫訝異的目光，因為大家都覺得那酸得難以入口。

應該很少人真的吃檸檬本人當水果的吧？而當水果中帶有越多酸，勢必得要有越多糖份來中和那個酸味，才會變成我們認為酸酸甜甜很夠味的水果，也因此，當在選擇水果或飲品時也要留意，酸甜口味的通常會比單純甜的口味的，所含糖份更多。

舉例來說，多多酸酸甜甜喝起來比較健康，每一百毫升14克糖，大家認為超甜超不健康的可樂，一百毫升11克糖，多多其實比可樂更甜。

所以檸檬甘蔗青到底健不健康呢？上一集大家應該也有發現，檸檬甘蔗青比珍奶糖量都還多，那也是為了蓋掉檸檬的酸。

清爽不甜是我們的主觀感覺，要怎麼調和到讓大眾覺得好吃不甜，是一種專業，就像日本很多抹茶甜品的糖量也很驚人，但因為有苦苦的抹茶香，讓人很難意識到這是可怕的糖份炸彈...不可不慎！

迷思5：新鮮水果孩子不喜歡，但喜歡果乾可以嗎？

一句話總結：要看成份，要看份量。

首先，大家可以看一下果乾的成分表，因為濃縮水分之後酸度會更明顯，絕大多數都會額外添加蔗糖，一百公克的葡萄乾或芒果乾可以達到五十幾克糖，也就是超過一半以上的熱量都來自於糖，而且還是來自於額外添加的游離糖。

而針對純天然無添加的果乾呢？因為還是有原本的纖維跟大多數礦物質（比較容易氧化流失的維他命C等營養素就流失許多），相對之下好一些，但濃縮後的糖量跟熱量，也是需要注意的點，因為果乾顯得份量小，又特別香甜，孩子一吃就容易過量，一百克50大卡的水果變成果乾後一百克會噴高到300-400大卡，隨便一把就遠超過一天兩份的量，還是需要控制一下比較好。

另外，太過香甜的食物，也要小心再度強化孩子的甜舌頭，固化嗜甜的飲食習慣。

迷思6：黑糖是好糖，是白糖才不好，所以改加黑糖或蜂蜜是不是比較好？

一句話來說，會比白糖多了一點點礦物質，但並不會因此變健康。

從製造跟成份上來說，現在工業製程中，甘蔗榨汁過濾，進一步蒸餾結晶後，就會做成糖蜜跟砂糖，糖蜜是黑漆漆的濃縮物，確實包含一些礦物質跟維生素，而黑糖與紅糖就是砂糖與糖蜜經過二次加工重新混合而成的產物（是的，現在賣場買得到的，都不是什麼阿公阿嬤從榨汁一路炒到成形的黑糖了），也就是說，黑糖和砂糖的差別，就在於加了一些些糖蜜，本質上還是蔗糖，我想大家應該也不會認為砂糖用礦泉水沖就會變成健康飲品了...

而蜂蜜，當然也是有一些礦物質蛋白質和維生素，但其主要成份約六成是果糖，四成是葡萄糖，這些也都是游離糖。

從醫學角度上來說，黑糖、紅糖、砂糖、蜂蜜，都是精緻糖，從血糖波動與健康的影響上來說，幾乎一模一樣，也就沒有用黑糖或蜂蜜替代就是健康飲料的議題。

迷思7：含糖飲料會壓制生長激素，那運動要喝運動飲料嗎？

這個問題，會取決於運動的長短跟強度。

運動對於生長激素會有刺激的效果，尤其是運動期間，身體的肌肉組織會將血糖充分運用，進而激發身體將肝糖也轉換成能量給身體供能，成人的肝糖存量約200-500克，當肝糖耗盡身體開始缺乏能量時，就會引發運動表現的下降和低血糖，這也是為什麼跑長跑的人身上必然會有一些果膠跟運動飲料、鹽錠等等的補給品，這些東西會快速拉升血糖，是用來快速補充血糖，讓身體有能量在接下來的運動中繼續燃燒的。

孩子身上的肝糖存量比起成人來說少一些，運動與健康期刊的兒科研究也顯示在年紀較小的孩子身上，肝糖的儲積量會較少，比如15歲的男童就比11歲的男童多了約60%的肝糖，但運動醫學期刊的研究發現，在小孩身上，燃燒脂肪產能的效率是比青少年跟成人都高的，這也和生長激素釋出有關，因為生長激素會促進燃燒脂肪產生能量。

在長時間的運動後，孩子確實會需要補充糖份與礦物質－－這當中有一個陷阱，叫長時間！

較短時間比如三十分鐘的運動，激烈度不高時，孩子的血糖會略為波動，還在調節範圍內，身體會促進生長激素的分泌，也讓孩子的代謝更傾向於燃燒脂肪產能，運動後也許補充少量的碳水化合物和蛋白質會比較好，但就不建議高糖份、會引發血糖劇烈波動的運動飲料。

相反的，孩子今天如果是校隊，暑假動輒打球五六個小時，強度很高，就建議在中間補充運動飲料，快速補充已經被燃燒殆盡的血糖，讓後續的運動可以繼續有能量。

所以，運動飲料到底要不要喝？運動強度很強或時間很長，在中間可以補充，讓身體繼續燃燒下去，並不會因此就造成生長激素的壓制，但，以台灣孩子普遍動得太少的狀況，好不容易消耗掉的熱量與血糖，可能一罐運動飲料下去，前功盡棄...因此並不建議在少量活動的狀況下就喝，此時等同於喝含糖飲料，大家可以參考超市拍的照片，一般運動飲料一罐就是30克以上的糖，就算是比較不甜的Fin，一罐也是25克的糖，都超過WHO的建議量。

迷思8：孩子到底可不可以吃消夜？睡前可不可以吃東西？或者喝奶？

在1996年日本有一篇蠻常被引用的研究，兩天當中有一天在睡前兩小時內給予身材矮小但生長激素分泌正常的孩子一份消夜，內容包含一杯果汁跟一塊麵包，另一天則沒有給予消夜，研究發現有攝取消夜之後，睡眠頭三小時的生長激素是顯著下降的，而隔天尿中的生長激素也是顯著較少的，也因此研究認為含糖份的消夜會抑制睡眠期間生長激素的分泌。

所以我們並不建議吃消夜。

這時候爸媽就又要問了：那牛奶呢？水果呢？

我只能負責地告訴你，目前沒有研究可以回答。

上面的研究有時代背景的特殊性，現代沒有人會抓一群孩子來睡前餵他們喝奶再抽血來看他們生長激素有沒有被壓制，這可能從研究倫理上就過不了...

但是如同上一篇文章的生長激素分泌週期，在用餐後，我們的血糖通常會有所反應，胰島素會上升來降低血糖，這時候生長激素就會下降，直到餐後三到五小時才回歸原本的平衡。

此外，也有越來越多的研究顯示，小孩子在睡前吃消夜，越晚吃，肥胖機率越高，對內分泌的影響越大。

綜合以上原因，我還是建議，如果要吃，我們最晚睡前兩小時結束吧，不要在睡前才給孩子吃東西，這樣也不太健康，如果孩子睡前會餓，多半是晚餐吃不夠，可以調整一下晚餐的飲食，攝取足夠的營養素，會比吃消夜健康得多。

（大人也是吃消夜會發福跟代謝症候群，小孩子看大人吃也會容易吵著吃，我們盡量一起戒吧！）

成長不是等久了就會輪到－那些常見可治療的身材矮小疾病(下集)

這集我們要來談談健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

我們都知道健保有預算考量，針對較為嚴重的狀況，才會有給付，也因此，這些疾病是以自費生長激素治療為主的。

在開始前針對上集有個勘誤，努南氏症原本是健保不給付的疾病，在忙得天昏地暗的疫情期間，於111 /11/1開始，健保有給付確診努南氏症候群的孩子的生長激素給付。

上集沒有解釋到的努南氏症，原本也就打算在這集進行解說，也因此，這集會從最新列入健保給付生長激素的努南氏症候群開始。

努南氏症候群健保給付生長激素規定

生長激素給付的原則，還是跟上集一樣，6歲以後開始治療，身高要小於三百分位而且生長速度要未滿一年四公分，追蹤半年以上，骨齡男生16歲以下、女生14歲以下。

努南氏症診斷的部分，因為努南氏症的臨床表徵相對之下明顯，也因此，健保有列出主要的表徵，且需要搭配基因診斷報告，才能進行確診及申請。

臨床表徵診斷：

分為主要表徵和次要表徵，確診的標準可以是2個主要表徵或4個次要表徵，或者折衷各半：1個主要表徵加上2個次要表徵。

主要表徵的典型臉部表徵包括：額頭高且寬、眼距過寬、內眥贅皮、眼尾下垂、低位後轉耳、耳外緣厚、高顎弓、小下巴、脖子短、後頸

厚及後枕髮線低。

其他包含肺動脈狹窄、肥厚阻塞型心肌病變、身高小於3百分位、雞胸或漏斗胸、同時合併智力障礙，隱睪及淋巴循環不良。

如果有記得上一集內容的話，可以發現，這些表徵和透納氏症會有部分的重疊，也因此從前努南氏症被說是男生的透納氏症，也就是女性才會有透納氏症，而男性如果有相似的表徵比如蹼狀頸、矮小、脖子短小下巴等等的狀況，會優先考量到努南氏症。

另外值得注意的是，因為努南氏症的基因遺傳，是顯性遺傳，意即雙股的DNA中，只要有一股變異就會表現出臨床徵象，所以家族史也是診斷的一環，第一直系血親有努南氏症診斷也是主要表徵的一個要素。

而次要表徵的部分就是比較寬鬆程度的主要表徵，比如臉部特徵不太典型但是有疑似、心臟有其他心臟缺陷、身高小於10百分位、胸廓不用到雞胸或漏斗胸但是有過寬、第一直系血親不用確診但是疑似有努南氏症，以及最後一項的智力障礙，隱睪及淋巴循環不良符合其中一項即可。

而除了健保規定的這些臨床表徵，努南氏症也因為是Ras路徑的基因異常，會導致過度生長，因此會有比較多痣的狀況，也常常會見到眼皮比較浮腫，眼瞼下垂、鼻子特別寬會有點像蒜頭鼻的狀況。

在這樣的孩子，有另一個特色就是常見生長激素分泌低，以研究來說，2001年的論文就發現了，努南氏症的孩子對生長激素的刺激不敏感，整天來說生長激素的高點相對沒有出現，因此生長因子也就不足，這部分和身材的矮小有關，也因此文獻也支持在努南氏症的孩子身上施打生長激素可以促進其生長發育。

另一個部分則是基因診斷的部分，目前健保認定的基因變異部分包含：PTPN11、SOS1、RIT1、RAF1、RRAS2、LZTR1、SOS2、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 (MEK1)、PPP1CB 等努南氏症候群相關基因之任一致病性變異或拷貝數變異，這些基本上是要進行基因檢測才能確定的狀況。

以上是努南氏症候群的治療的補充。

接下來我們就進到本次主題的四個常見疾病，這些都是實證醫學已經證明可以使用生長激素治療的，並且在歐美各國已經取得了適應症，並且廣泛被治療，但在台灣有部分取得適應症，然而健保目前未有給付，仍需自費的部分。

分別是：

生長激素缺乏

Silver-Russell症候群

胎兒小於妊娠週數且成長落後

原發性身材矮小

生長激素缺乏症上次我們有說過了，會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

也許大家會覺得奇怪，那不是健保有給付嗎？

這就又回到，健保的財政評估部份了，因為健保只能針對最嚴重的狀況作補助，也因此，規定會很嚴格。

醫學診斷上，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，也就會影響整個內分泌和生長發育，也因此，無論在台灣還是歐美，生長激素的適應症都是切點在10ng/mL。

但是健保給付的標準是小於7ng/mL。

也就是說，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，也需要使用生長激素治療，會有較佳的成人身高與發育狀況，但是這些孩子是需要自費使用的。

這也是我們遺傳內分泌科有時候面臨的困難；疾病的診斷與健保給付的切點不一致，我們知道孩子生病需要幫助，但這個幫助會需要自費...比如性早熟的診斷是8歲以下女生9歲以下男生有第二性徵的發育，但健保給付的是7歲以下開始發育，意即在7-8歲這個時間段內發育的小女生是醫學上的性早熟，但是治療的部分沒有給付。

這個部分即使是其他兒科醫師也時常一頭霧水，需要有經驗的遺傳內分泌科醫師去釐清和分享經驗才能擬定合理且適合孩子家庭狀況的治療計畫。

以下則再次按照順序介紹疾病：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）常見表徵：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）主要是基因的變異造成，變異的位置主要在第11染色體的短臂上，大部分和小胖威力症有一樣的機轉，來自基因的印痕功能缺陷，也就是需要被標註為爸爸來的基因註記位置並沒有被註記，基因甲基化異常，造成全身組織發育不良，主要的臨床表現都源自於各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，寶寶在子宮內就會很小隻，足月而出生不滿2000克也十分常見，而這個一路小隻的狀態就會持續直到成人，即使生長激素濃度是正常的，也會身材矮小。

骨齡延遲：因為骨頭的發育不良，X光的骨齡判讀上也容易發現骨齡與實際年齡相比較小的狀況。

三角臉、相對大額頭：因為孩子的骨骼會發育不良，在中臉及下臉部會發育慢而小，相對的因為額頭及顱骨的發育源於腦袋的發育，患者的腦袋沒有顯著發育異常，因此頭圍會正常，兩相比較之下，顯得下巴非常小額頭非常大，甚至會有點像外星人的三角臉，因為全身都小只有額頭跟顱骨正常，乍看會以為是頭過大。

肢體不對稱：因為骨骼和肌肉的發育不良水平不一，因此常常可見左右臉不對稱，可能有一邊的咬肌比較明顯或比較澎皮，另外一邊則很細瘦，也常見左右手腳長度不對稱、肌肉發育不對稱，一隻腳大腿長一隻腳短、一隻腳瘦瘦一隻腳粗，甚至兩邊鞋子要買不同號的，通常我們會伸長兩條腿，由小腿脛骨將手指上推到膝關節，定位兩邊的差距，超過兩公分可能需要轉介骨科，會有步態問題、更甚者需要開刀固定一邊的長度等另一邊長，否則長大後也會有關節過度耗損而關節炎需要提早換人工關節等等狀況。

一或多肢的指頭彎曲：最常見的就是第五指最後一個指節內彎，原因是倒數第二個指節的骨頭畸形，不是長方形而是三角形，導致後面接著的骨頭順著三角形的邊就往內彎曲，但這個特徵在許多疾病都會發現，比如染色體異常也常常有第五指彎曲的狀況。

嬰兒及幼兒期低血糖：因為發育不良，低體重，身上也沒有太多肝醣儲積和能量來源，因此容易在小時候有低血糖的狀況。

有Silver-Russell症候群的孩子已經有文獻證明使用生長激素可增加成人身高，臨床上也有孩子在自費施打之後，每年成長速度趕上一般的孩子，但生長激素無法改善肢體不對稱的問題，嚴重的還是需要外科治療。

胎兒小於妊娠週數且成長落後常見表徵：

胎兒小於妊娠週數就是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻。

一般來說在兩歲前，有80-85%的孩子會一路追趕，長到爸媽給他們的生長潛力，也就是如果爸媽給的身高大概在平均數，孩子可能一路飆破10百分位線，衝到50百分位線上下，讓爸媽備感欣慰及成就感。

但這也意味著有15-20%的孩子一路就沒有追上。

研究認為，這些孩子在出生前細胞數就比較少，也因此在出生後有較少的細胞可以進行分裂和發育，生長速度較慢。

這些病人常常只有身高長不高，特徵不明顯，也不太會有骨骼發育異常的表徵，就是均勻的小隻，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長，最終的成人身高也幾乎就在3-10百分位線的範圍，也就是女生大約150公分、男生大約160公分上下。

值得注意的是，這樣的孩子應該是緩慢地順著某個生長百分位線，而不會一直往下掉，也就是成長落後是持續的，而不是越來越嚴重，應該是沒追上，而不是持續下落；若有持續下落的狀況，還是要優先擔心內分泌的問題或其他疾病狀況。

臨床經驗上，我自己常常遇到的胎兒小於妊娠週數且成長落後的孩子，在抽血確認內分泌狀況後，常常是生長因子卡在及格邊緣的，也就是比平均值再小1-2個標準差的水平；我常和家屬解釋這就是勉強夠他自己沿著生長曲線百分位線生長，但是不夠他往上追趕，所以一路都沒能追上。

這樣的孩子，研究證明，使用生長激素幫助他追趕，是能夠增加最終成人身高7-10公分的。

但有一個前提，這樣的孩子的自費生長激素治療，在美國是2歲就可以開始，歐洲是4歲開始，然而生長激素的補充，就是在他分泌不那麼充足的基礎之上，給他補足讓他去追趕，也就是整個成長期都要持續給予才能維持足夠的生長不至於遲滯，這樣的治療通常要持續到12-14歲，也就是成長已經完成得差不多的時候。

雖然研究顯示對成人身高的幫助很大，這7-10公分幾乎是大家夢寐以求也買不到的數字，但即使是4歲開始治療，到12歲也是8年的長期抗戰。

也因此，在這些孩子的治療，我們通常會特別跟爸媽討論整體計畫，何時開始、如何評估、何時結束，也因此有時候會建議使用每週的劑型，以增加配合度和治療效果。

唯有完整的、可以持續的治療計畫，才能達到最好的治療效果，給孩子最好的幫助。

原發性身材矮小常見表徵：

最後的一類比較特殊，也就是所謂的原發性身材矮小。

這個診斷，只有在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。

也就是，這類的孩子除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

原發性的意思就是，目前找不到特定原因，但一路就是長不高，而這當中以學術共識而言，又以是否合於爸媽給的成長潛力而分成家族性的身材矮小或非家族性的身材矮小，如果以爸媽的身高計算出生長潛力後，孩子現在的身高的百分位是落後於預期身高百分位1.6個標準差以內，那就是家族性的，超過1.6個標準差，則定義為原發性非家族性身材矮小。

一般歸類在體質。

當然最近陸續有文獻發現，很多從前被當成是原發性身材矮小的孩子，做了基因檢測發現其實是SHOX基因缺乏症或生長板/生長因子代謝路徑相關的基因變異，只是從前的技術還不足以發現這些源頭。

也因此，近年越來越多文獻建議，原發性身材矮小應該進行基因檢測，包含SHOX基因的檢測，生長因子受體基因檢測，基因晶片，或是全外顯子基因檢測。

另外值得注意的是，除了基因變異之外，這一兩年也陸續有文獻研究這些孩子的腸胃功能，發現在原發性身材矮小的孩子中，有較高比例的孩子患有胃幽門螺旋桿菌感染、發炎性腸道疾病、乳糖不耐、乳糜瀉等等腸胃不適，而且有腸胃狀況的孩子體內生長因子偏低，但接受生長激素激發試驗的數值又都是正常的，顯示腸道的狀況也很可能造成生長因子偏低進而造成身材矮小。

這也是一些有趣的主題，如果以後有機會，我也想寫一篇關於這些研究的統整分享，跟大家聊聊，近年來＂原發性＂身材矮小的診斷，不斷被更新和挑戰的過程。

而原發性身材矮小的孩子，也符合生長激素治療的適應症，在六到八歲可以開始進行生長激素的補充，文獻目前普遍認為，補充生長激素到追蹤生長因子時，能維持在大於平均值1-2個標準差，能夠改善孩子的最終成人身高，大約在4-5公分左右，這當然不是多麼童話化的長高數字，也因此坊間某些以長高為號召的單位，很少基於醫學證據去實際跟家長溝通合理的期待是什麼，這些反而是我在診間會跟家屬好好討論的，也是一名負責任的小兒遺傳內分泌科醫師的專業及職責所在。

同時也會收到許多家屬反饋，雖然不能讓孩子長到一百八，但是兩位都不到一百六十的家長對於一百五十八的孩子能夠長到一百六十三，還是覺得很值得，因為他們兒童時沒有這樣的資源可以使用，他們自己知道箇中辛苦，長大了再願意花錢也沒有得買，所以依舊願意和孩子溝通、自費施打；有的爸媽則是不願意還有能為孩子做的卻沒做，不想錯過最後機會，也因此希望自費施打。

無論最終決定為何，通盤了解適應症、藥物的好處與壞處、有對藥物的合理預期及通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療，也是我們最初的希望：孩子能因為我們的愛而長得更健康、有更好的未來。

總結來說，健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病包含：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

生長激素缺乏症會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。診斷方面，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，而健保給付的標準是小於7ng/mL，因此，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，但需要自費使用生長激素治療。

Silver-Russell症候群（西弗氏症）會造成生長遲緩、骨齡延遲、三角臉、相對大額頭、肢體不對稱、一或多肢的指頭彎曲、嬰兒及幼兒期低血糖。

胎兒小於妊娠週數且成長落後則是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻，出生後一直到兩歲都沒有追上遺傳的身高潛力；通常只有身高長不高，特徵不明顯，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長。

原發性身材矮小則是需要在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，在及時介入及治療的狀況下，對最終成人身高會有相當的幫助，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

回歸到一句話，成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，基於孩子個別的狀況，和專業醫師討論通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療。

讓我們一起陪伴孩子長高、長好、長健康。