不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？－淺談身高與基因

連著幾週寫了許多比較專業性的主題，想著門診有很多來不及好好講的部份，希望能夠讓大家閱讀文章之後更有詳細的概念，但有時候也收到反饋：太硬啦！

讓我不禁開始思考，自己是不是有碰到鍵盤就學術的宅宅屬性？今天門診在診間，才被護理師說：許醫師妳真的講得很仔細很好懂，好厲害喔！

但寫起文章好像就沒有這麼平易近人了，有點可惜，最近可能會做一點調整，學術的深度稍微減少一些，但面向更廣一些，更加親切一些，也收到很多發問，可能會開啟＂流言終結者＂的新欄目，一起期待未來吧！

今天就來聊聊門診常被問到的一個問題：「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

只能說，我們真是太想做到這件事了，要是能夠抽血就回答這個問題，我們門診也不會有這麼多需要做的檢測跟擔憂了！

那我們就從目前針對身高的基因研究，來看看抽血到底能不能夠告訴我們孩子會長多高？

先上結論：能，但不徹底。

其實這也是很合理的狀況，畢竟，如果基因就決定能長多高，那就沒有什麼努力的空間了，這是多麼難過的事呀。

接下來我們會以單基因遺傳的身材矮小疾病和多基因的基因組關聯分析來分別進行說明。

以基因的研究來說，最先被發現的相關性，肯定是相對明確的，也就是某一個基因突變導致某一個疾病，我們收集了很多這個疾病的人的血，發現所有有這個疾病的人都有相同的基因變異，那我們就會認為這個基因跟這個疾病是相對應的關係，而這個基因的功能失調，就是導致疾病的機制。

人類的基因組非常的複雜，有33億個鹼基對，而我們能夠藉由實驗和統計研究分析出某一個區段對應某種功能的，就叫做基因，人類大概大概有2萬個基因。

目前研究最徹底的，就是單基因疾病。

也就是明確由某一個基因的變異導致功能失調，而導致某一個疾病。

而近年來最熱門的，則是全基因組分析。

也就是從大數據角度出發，使用收集了幾百萬人的基因資料的資料庫，去找某一類疾病的病人，搜尋他們共有的變異的鹼基對（我們叫做基因位點），是不是有特定相關連，但因為沒有一對一的關係，所以只能說是相關性，可能有某些基因位點變異，得到某個病的機率相對高一點。

這也符合一般有點遺傳傾向疾病的我們的認知，比如家族大家都有糖尿病，那很可能是某幾個特定容易造成糖尿病的變異位點在家族中遺傳，但我們找不到單一個就會造成糖尿病的基因突變。

有了這個觀念之後，我們就開始介紹目前的進度了！

單基因疾病：會造成身材矮小的，就是跟生長發育相關的基因，生長來自於骨頭的成長與分化，也因此，這些問題又可以分成兩個來源：

生長激素軸線，跟生長板發育問題。

生長激素軸線：

就像先前說過的，骨頭的成長發育與延長，需要依靠腦垂腺分泌的生長激素，經過肝臟轉化成生長因子之後，給軟骨細胞訊號，促成成長發育；這個就是所謂的由腦部分泌到骨骼接收的生長激素軸線。

而這當中任何的環節出錯，都可能造成成長發育的異常。

因此我們又可以分為分泌的問題、轉化的問題、以及接收的問題；

分泌的問題可能是製造生長激素的基因GH發生突變，導致生長激素做不出來、或不足量、做出的產品功能太差無法使用；或是負責腦垂腺生長的基因BTK、SOX3、GHSR等等有問題，導致腦垂腺發育異常，也就無法正常分泌生長激素。

轉化的問題則是有生長激素，但轉化的過程所需的蛋白質突變了，導致生長激素沒有辦法轉化成生長因子給軟骨細胞生長的訊號；或者結合來保護和促進使用生長因子的蛋白質突變，導致生長因子做出來後很快就失效，導致體內長期生長因子不足的狀況。

接收的問題則是接受生長因子刺激的受體基因IGF1R有突變，導致受體不敏感，接收生長因子的訊號卻沒辦法變成細胞發育生長的訊號往下傳遞，造成發育不良。

生長板發育問題：

前面是講內分泌的部份，而生長板的發育，需要依靠軟骨細胞週遭的訊號促進生長分化，促使軟骨細胞分泌軟骨間質，逐步形成骨質，也因此，也可以分為生長板週邊分泌的問題、軟骨細胞間質的問題、以及軟骨細胞內生長路徑的問題。

生長板週邊分泌的問題主要就是由體內週邊分泌方式提供軟骨細胞發育用的纖維母細胞生長素FGF到達軟骨細胞週邊，但軟骨細胞的受體FGFR有問題，無法接收軟骨發育和骨骼延長的訊號，導致最終發育不良。

軟骨細胞間質的問題則是軟骨細胞製造間質產物的基因ACAN突變，導致軟骨細胞發育不良，做出來的軟骨間質異常，骨質也就異常。

在這邊請大家記得這個基因：ACAN，後面在全基因的分析也會提到，在最大型的研究中，他被發現跟最終身高是有比較大關連的基因！

而軟骨細胞內生長路徑的問題則是細胞內部的生長發育基因SHOX異常，導致軟骨細胞內生長分化訊號缺失，細胞們無法很好完成任務；而SHOX就是我們先前提過的，身材矮小基因，所以他會和整體的身高以及骨骼的形狀等等的有相關，視研究的不同，SHOX基因的問題甚至會佔到全部身材矮小的成因的2-15%。

接下來進到全基因組分析的部份，也就是所有已知基因位點綜合起來，到底知道多少身高相關的位點？又能預測多少？

很遺憾的，目前已知的基因位點統合起來的預測正確率是...

40%！

甚至還小於以雙親身高平均的現行算法，現行算法的正確率大約44%。

根據權威期刊Nature在去年十月的重磅研究，統合了總計538萬人的基因數據做全基因組關聯性分析（其中超過80%都是歐裔，也因此在此人種中的預測正確率最高，東亞則占了47萬人，也算不少了），總共發現了足足12111個跟身高有顯著關聯性的基因位點，聽起來數量很誇張，而且每個基因位點的相關性程度都還不同，效果都不盡相同的情況下，大家可能很難想像這一萬多個位點要如何用單純的算式去推斷出身高的結果，但這已經是在33億個位點之中挑出來最具代表性的基因位點了。

這些位點也符合推論地，集中在某些片段，經過運算後將位點附近有重疊的片段合併為一大段，總共找到7209個不重複的片段，最大的片段裡面就包含了25個位點，這些位點集中分布在某些密集區域，特別是上面提到過的，身材矮小相關的基因所在的區域，尤其是剛剛特別提到的ACAN基因的區域。

這些密集區，占了全部基因體的21%。

也就是說，往好處想，我們找到了人類基因體中，決定身高的那21%重中之重的片段！

往實用方向想，在33億對鹼基對的基因體中，有整整21%的片段都可能決定身高，所以單純抽血驗基因有沒有辦法告訴我們小孩會長多高？基本上，太複雜了，也太難了！

那，這個重磅的研究到底帶給我們什麼幫助呢？

這篇研究找到的是我們在身高遺傳之中能夠被用基因位點解釋的部份，超過90%的位點了，而這些位點拿來輔助運算，加入在我們以原本雙親平均身高來預測孩子身高的模型之中，可以將正確率提升到54%，也就是整整10%的提升。

在應用上，做了基因檢測，相對的是可以藉由看孩子拿到的基因位點相對多的是高的還是矮的，來預測孩子在家族中會是比較高的還是矮的。

所以回到最開始的問題：

「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

能，也不能。

我們目前的資料還不足，但是我們可以藉由抽血排除孩子有沒有身材小的單基因疾病，然後看看孩子拿到的基因位點統合起來是高的多還是矮的多，得到孩子在家族中身高分布的相對位置，這是現在能做到的程度。

然後，我們還是有大量的調整空間，這取決於日常的生活作息，取決於環境，取決於飲食運動睡眠。

基因不是全部，這也是這個研究傳遞的好消息！

成長不是等久了就會輪到－那些常見可治療的身材矮小疾病(下集)

這集我們要來談談健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

我們都知道健保有預算考量，針對較為嚴重的狀況，才會有給付，也因此，這些疾病是以自費生長激素治療為主的。

在開始前針對上集有個勘誤，努南氏症原本是健保不給付的疾病，在忙得天昏地暗的疫情期間，於111 /11/1開始，健保有給付確診努南氏症候群的孩子的生長激素給付。

上集沒有解釋到的努南氏症，原本也就打算在這集進行解說，也因此，這集會從最新列入健保給付生長激素的努南氏症候群開始。

努南氏症候群健保給付生長激素規定

生長激素給付的原則，還是跟上集一樣，6歲以後開始治療，身高要小於三百分位而且生長速度要未滿一年四公分，追蹤半年以上，骨齡男生16歲以下、女生14歲以下。

努南氏症診斷的部分，因為努南氏症的臨床表徵相對之下明顯，也因此，健保有列出主要的表徵，且需要搭配基因診斷報告，才能進行確診及申請。

臨床表徵診斷：

分為主要表徵和次要表徵，確診的標準可以是2個主要表徵或4個次要表徵，或者折衷各半：1個主要表徵加上2個次要表徵。

主要表徵的典型臉部表徵包括：額頭高且寬、眼距過寬、內眥贅皮、眼尾下垂、低位後轉耳、耳外緣厚、高顎弓、小下巴、脖子短、後頸

厚及後枕髮線低。

其他包含肺動脈狹窄、肥厚阻塞型心肌病變、身高小於3百分位、雞胸或漏斗胸、同時合併智力障礙，隱睪及淋巴循環不良。

如果有記得上一集內容的話，可以發現，這些表徵和透納氏症會有部分的重疊，也因此從前努南氏症被說是男生的透納氏症，也就是女性才會有透納氏症，而男性如果有相似的表徵比如蹼狀頸、矮小、脖子短小下巴等等的狀況，會優先考量到努南氏症。

另外值得注意的是，因為努南氏症的基因遺傳，是顯性遺傳，意即雙股的DNA中，只要有一股變異就會表現出臨床徵象，所以家族史也是診斷的一環，第一直系血親有努南氏症診斷也是主要表徵的一個要素。

而次要表徵的部分就是比較寬鬆程度的主要表徵，比如臉部特徵不太典型但是有疑似、心臟有其他心臟缺陷、身高小於10百分位、胸廓不用到雞胸或漏斗胸但是有過寬、第一直系血親不用確診但是疑似有努南氏症，以及最後一項的智力障礙，隱睪及淋巴循環不良符合其中一項即可。

而除了健保規定的這些臨床表徵，努南氏症也因為是Ras路徑的基因異常，會導致過度生長，因此會有比較多痣的狀況，也常常會見到眼皮比較浮腫，眼瞼下垂、鼻子特別寬會有點像蒜頭鼻的狀況。

在這樣的孩子，有另一個特色就是常見生長激素分泌低，以研究來說，2001年的論文就發現了，努南氏症的孩子對生長激素的刺激不敏感，整天來說生長激素的高點相對沒有出現，因此生長因子也就不足，這部分和身材的矮小有關，也因此文獻也支持在努南氏症的孩子身上施打生長激素可以促進其生長發育。

另一個部分則是基因診斷的部分，目前健保認定的基因變異部分包含：PTPN11、SOS1、RIT1、RAF1、RRAS2、LZTR1、SOS2、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 (MEK1)、PPP1CB 等努南氏症候群相關基因之任一致病性變異或拷貝數變異，這些基本上是要進行基因檢測才能確定的狀況。

以上是努南氏症候群的治療的補充。

接下來我們就進到本次主題的四個常見疾病，這些都是實證醫學已經證明可以使用生長激素治療的，並且在歐美各國已經取得了適應症，並且廣泛被治療，但在台灣有部分取得適應症，然而健保目前未有給付，仍需自費的部分。

分別是：

生長激素缺乏

Silver-Russell症候群

胎兒小於妊娠週數且成長落後

原發性身材矮小

生長激素缺乏症上次我們有說過了，會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

也許大家會覺得奇怪，那不是健保有給付嗎？

這就又回到，健保的財政評估部份了，因為健保只能針對最嚴重的狀況作補助，也因此，規定會很嚴格。

醫學診斷上，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，也就會影響整個內分泌和生長發育，也因此，無論在台灣還是歐美，生長激素的適應症都是切點在10ng/mL。

但是健保給付的標準是小於7ng/mL。

也就是說，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，也需要使用生長激素治療，會有較佳的成人身高與發育狀況，但是這些孩子是需要自費使用的。

這也是我們遺傳內分泌科有時候面臨的困難；疾病的診斷與健保給付的切點不一致，我們知道孩子生病需要幫助，但這個幫助會需要自費...比如性早熟的診斷是8歲以下女生9歲以下男生有第二性徵的發育，但健保給付的是7歲以下開始發育，意即在7-8歲這個時間段內發育的小女生是醫學上的性早熟，但是治療的部分沒有給付。

這個部分即使是其他兒科醫師也時常一頭霧水，需要有經驗的遺傳內分泌科醫師去釐清和分享經驗才能擬定合理且適合孩子家庭狀況的治療計畫。

以下則再次按照順序介紹疾病：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）常見表徵：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）主要是基因的變異造成，變異的位置主要在第11染色體的短臂上，大部分和小胖威力症有一樣的機轉，來自基因的印痕功能缺陷，也就是需要被標註為爸爸來的基因註記位置並沒有被註記，基因甲基化異常，造成全身組織發育不良，主要的臨床表現都源自於各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，寶寶在子宮內就會很小隻，足月而出生不滿2000克也十分常見，而這個一路小隻的狀態就會持續直到成人，即使生長激素濃度是正常的，也會身材矮小。

骨齡延遲：因為骨頭的發育不良，X光的骨齡判讀上也容易發現骨齡與實際年齡相比較小的狀況。

三角臉、相對大額頭：因為孩子的骨骼會發育不良，在中臉及下臉部會發育慢而小，相對的因為額頭及顱骨的發育源於腦袋的發育，患者的腦袋沒有顯著發育異常，因此頭圍會正常，兩相比較之下，顯得下巴非常小額頭非常大，甚至會有點像外星人的三角臉，因為全身都小只有額頭跟顱骨正常，乍看會以為是頭過大。

肢體不對稱：因為骨骼和肌肉的發育不良水平不一，因此常常可見左右臉不對稱，可能有一邊的咬肌比較明顯或比較澎皮，另外一邊則很細瘦，也常見左右手腳長度不對稱、肌肉發育不對稱，一隻腳大腿長一隻腳短、一隻腳瘦瘦一隻腳粗，甚至兩邊鞋子要買不同號的，通常我們會伸長兩條腿，由小腿脛骨將手指上推到膝關節，定位兩邊的差距，超過兩公分可能需要轉介骨科，會有步態問題、更甚者需要開刀固定一邊的長度等另一邊長，否則長大後也會有關節過度耗損而關節炎需要提早換人工關節等等狀況。

一或多肢的指頭彎曲：最常見的就是第五指最後一個指節內彎，原因是倒數第二個指節的骨頭畸形，不是長方形而是三角形，導致後面接著的骨頭順著三角形的邊就往內彎曲，但這個特徵在許多疾病都會發現，比如染色體異常也常常有第五指彎曲的狀況。

嬰兒及幼兒期低血糖：因為發育不良，低體重，身上也沒有太多肝醣儲積和能量來源，因此容易在小時候有低血糖的狀況。

有Silver-Russell症候群的孩子已經有文獻證明使用生長激素可增加成人身高，臨床上也有孩子在自費施打之後，每年成長速度趕上一般的孩子，但生長激素無法改善肢體不對稱的問題，嚴重的還是需要外科治療。

胎兒小於妊娠週數且成長落後常見表徵：

胎兒小於妊娠週數就是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻。

一般來說在兩歲前，有80-85%的孩子會一路追趕，長到爸媽給他們的生長潛力，也就是如果爸媽給的身高大概在平均數，孩子可能一路飆破10百分位線，衝到50百分位線上下，讓爸媽備感欣慰及成就感。

但這也意味著有15-20%的孩子一路就沒有追上。

研究認為，這些孩子在出生前細胞數就比較少，也因此在出生後有較少的細胞可以進行分裂和發育，生長速度較慢。

這些病人常常只有身高長不高，特徵不明顯，也不太會有骨骼發育異常的表徵，就是均勻的小隻，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長，最終的成人身高也幾乎就在3-10百分位線的範圍，也就是女生大約150公分、男生大約160公分上下。

值得注意的是，這樣的孩子應該是緩慢地順著某個生長百分位線，而不會一直往下掉，也就是成長落後是持續的，而不是越來越嚴重，應該是沒追上，而不是持續下落；若有持續下落的狀況，還是要優先擔心內分泌的問題或其他疾病狀況。

臨床經驗上，我自己常常遇到的胎兒小於妊娠週數且成長落後的孩子，在抽血確認內分泌狀況後，常常是生長因子卡在及格邊緣的，也就是比平均值再小1-2個標準差的水平；我常和家屬解釋這就是勉強夠他自己沿著生長曲線百分位線生長，但是不夠他往上追趕，所以一路都沒能追上。

這樣的孩子，研究證明，使用生長激素幫助他追趕，是能夠增加最終成人身高7-10公分的。

但有一個前提，這樣的孩子的自費生長激素治療，在美國是2歲就可以開始，歐洲是4歲開始，然而生長激素的補充，就是在他分泌不那麼充足的基礎之上，給他補足讓他去追趕，也就是整個成長期都要持續給予才能維持足夠的生長不至於遲滯，這樣的治療通常要持續到12-14歲，也就是成長已經完成得差不多的時候。

雖然研究顯示對成人身高的幫助很大，這7-10公分幾乎是大家夢寐以求也買不到的數字，但即使是4歲開始治療，到12歲也是8年的長期抗戰。

也因此，在這些孩子的治療，我們通常會特別跟爸媽討論整體計畫，何時開始、如何評估、何時結束，也因此有時候會建議使用每週的劑型，以增加配合度和治療效果。

唯有完整的、可以持續的治療計畫，才能達到最好的治療效果，給孩子最好的幫助。

原發性身材矮小常見表徵：

最後的一類比較特殊，也就是所謂的原發性身材矮小。

這個診斷，只有在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。

也就是，這類的孩子除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

原發性的意思就是，目前找不到特定原因，但一路就是長不高，而這當中以學術共識而言，又以是否合於爸媽給的成長潛力而分成家族性的身材矮小或非家族性的身材矮小，如果以爸媽的身高計算出生長潛力後，孩子現在的身高的百分位是落後於預期身高百分位1.6個標準差以內，那就是家族性的，超過1.6個標準差，則定義為原發性非家族性身材矮小。

一般歸類在體質。

當然最近陸續有文獻發現，很多從前被當成是原發性身材矮小的孩子，做了基因檢測發現其實是SHOX基因缺乏症或生長板/生長因子代謝路徑相關的基因變異，只是從前的技術還不足以發現這些源頭。

也因此，近年越來越多文獻建議，原發性身材矮小應該進行基因檢測，包含SHOX基因的檢測，生長因子受體基因檢測，基因晶片，或是全外顯子基因檢測。

另外值得注意的是，除了基因變異之外，這一兩年也陸續有文獻研究這些孩子的腸胃功能，發現在原發性身材矮小的孩子中，有較高比例的孩子患有胃幽門螺旋桿菌感染、發炎性腸道疾病、乳糖不耐、乳糜瀉等等腸胃不適，而且有腸胃狀況的孩子體內生長因子偏低，但接受生長激素激發試驗的數值又都是正常的，顯示腸道的狀況也很可能造成生長因子偏低進而造成身材矮小。

這也是一些有趣的主題，如果以後有機會，我也想寫一篇關於這些研究的統整分享，跟大家聊聊，近年來＂原發性＂身材矮小的診斷，不斷被更新和挑戰的過程。

而原發性身材矮小的孩子，也符合生長激素治療的適應症，在六到八歲可以開始進行生長激素的補充，文獻目前普遍認為，補充生長激素到追蹤生長因子時，能維持在大於平均值1-2個標準差，能夠改善孩子的最終成人身高，大約在4-5公分左右，這當然不是多麼童話化的長高數字，也因此坊間某些以長高為號召的單位，很少基於醫學證據去實際跟家長溝通合理的期待是什麼，這些反而是我在診間會跟家屬好好討論的，也是一名負責任的小兒遺傳內分泌科醫師的專業及職責所在。

同時也會收到許多家屬反饋，雖然不能讓孩子長到一百八，但是兩位都不到一百六十的家長對於一百五十八的孩子能夠長到一百六十三，還是覺得很值得，因為他們兒童時沒有這樣的資源可以使用，他們自己知道箇中辛苦，長大了再願意花錢也沒有得買，所以依舊願意和孩子溝通、自費施打；有的爸媽則是不願意還有能為孩子做的卻沒做，不想錯過最後機會，也因此希望自費施打。

無論最終決定為何，通盤了解適應症、藥物的好處與壞處、有對藥物的合理預期及通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療，也是我們最初的希望：孩子能因為我們的愛而長得更健康、有更好的未來。

總結來說，健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病包含：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

生長激素缺乏症會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。診斷方面，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，而健保給付的標準是小於7ng/mL，因此，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，但需要自費使用生長激素治療。

Silver-Russell症候群（西弗氏症）會造成生長遲緩、骨齡延遲、三角臉、相對大額頭、肢體不對稱、一或多肢的指頭彎曲、嬰兒及幼兒期低血糖。

胎兒小於妊娠週數且成長落後則是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻，出生後一直到兩歲都沒有追上遺傳的身高潛力；通常只有身高長不高，特徵不明顯，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長。

原發性身材矮小則是需要在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，在及時介入及治療的狀況下，對最終成人身高會有相當的幫助，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

回歸到一句話，成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，基於孩子個別的狀況，和專業醫師討論通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療。

讓我們一起陪伴孩子長高、長好、長健康。

[遺傳小學堂 第一堂] 我的基因測不準？為什麼花了好幾萬告訴我沒結果？

遺傳內分泌科的門診常見到一個場景，無措的病人或者家屬走進診間，通常已經看過很多科別，大家都認同他們身上一定有某些怪怪的，也許是骨頭發育不良導致身材特殊、也許是小孩子怎麼也長不大合併發展遲緩，可能是明明三歲了還跟嬰兒一樣小，種種病徵，通常不限於單純一個系統，這些有很大部分是罕見疾病的病人，而罕見疾病有八成源自於基因遺傳變異。

這些病徵太過罕見，連各家專科醫師都很難判斷，從前很難有確切診斷，今年二月史丹佛大學的研究團隊論文估計，全世界大約有三到四億罕見疾病的病人；在這當中，去年十二月的Global Commission on Rare Disease資料顯示，每個病人平均要花4-5年才能得到正確的診斷，在這期間，病人和家屬的無望和慌張可想而知。

在近十年來，基因檢測的普及確實幫助了很多病人和家庭，增加了很大的診斷率，但是即使再增加，在權威期刊nautre上發表的統合分析顯示，全基因的分析也只能增加診斷率到四成多，而我們自己團隊的經驗在更加精挑細選病人的情況下，依舊也只有五六成，這個數字已經是巨大的進步，然而對於病人和家屬來說還遠遠不夠。

這就要牽涉到基因檢測本身的侷限性，包含選擇的工具、包含判讀的侷限、包含資料庫的限制，和現有檢測技術的先天侷限。

這每一項都可以開上一週的課程，為了避免大家昏昏欲睡，我想從最簡單的概念說起：

現有的基因檢測當中，最精細的基因定序，為什麼診斷率還這麼低？

大部分人在講基因的時候，其實指的是人類的染色體，染色體是一個人能夠有的左右編碼的總和，基因是其中能夠運作造成功能的最小單位，什麼意思呢？就好比我們住在一個巨大的國家，國家裡面有很多巨大的單位，但是最小能運作的原則上就是一個門戶嘛，比如洗衣店，比如快餐店，這就是基因，人類目前大概已知的有兩萬多個基因，分別在不同的細胞層級做不一樣的工作和配合。

一個基因裡面有很多編碼單位，就好像每個快餐店有很生財工具，就像單一個瓦斯爐沒有功能，單一個編碼也沒有功能，但是快餐店也少不了瓦斯爐，這就是基因與當中編碼的關係。

有的編碼像瓦斯爐一樣重要，沒有了就沒辦法開店，有的，重要嗎？也不一定，就好像快餐店裡少了一頂帽子，對功能並不太有影響。

基因就是門牌號碼

人類的染色體總共有33億個鹼基對（就是編碼的單位），就好像有33億個家具，這麼說可能太龐大沒有概念了，假設每個家具都是一支飯杓，只有10公分，這些飯杓連成線串起來，可以繞地球2.5圈還有剩；因為實在太多太龐雜了，必須要被組織跟標明，不然誰也不知道自己在講的是哪支杓子，誰家的。

基因就是門牌號碼，這一家有功能，他們家有這些家具，方便我們檢查的時候一個個查找，確定是不是這個快餐店少了一個重要的生財工具，導致這家店癱瘓，這整個社區都沒東西吃，進而導致混亂。

每個基因的重要性並不相同

與此同時，我們也知道，每家每戶的功能，並不相同，比如有的門戶是銀行，一出問題天下大亂會一路牽連到全國，比如這個社區大家都愛吃快餐，那快餐店出問題，就會引起大暴動，但是別的社區的快餐店壞掉，人家可能吃素食吃得毫無感覺。

相對的，也有的門戶可能就是不太與人互動的民居，也許家裡冰箱電視沙發都被搬空了，社區的人也毫無感覺。

基因也是一樣的，有的基因，主管生長發育，比如FGFR3這個基因，主管軟骨發育，跟全身的生長訊號，如果缺乏了，就是軟骨發育不全症，過去俗稱的侏儒，這就是全身性的影響，比如SCN1A這個基因大量表現在腦袋裡，就是腦袋這個社區特別愛吃的快餐，如果這家快餐店出問題，大腦就會暴走，表現出來的就是亂放電，也就是頑固型的癲癇。

當然，也有很多還看不太出什麼臨床意義的基因，目前大概有六千個基因，人類還不太能分辨出他們到底是在幹嘛的，就像那些足不出戶的社區居民，可能他們也很重要，但是現階段我們看不太出來，偶爾我們做基因檢測也會撈到，但就只能靜觀其變。

基因檢測有極限

就像剛才說的，每個編碼每個家具都有他獨特的位置，我們在做基因定序檢測的時候，就是在看大家有沒有在位置上，有沒有變形不能用，但有的家具，我們知道他變形了，但不知道會有什麼影響，假設這個社區崩潰了，我們發現一處民宅少了一個冰箱，但我們也無法推斷是不是這個民宅少的冰箱導致整個社區大崩潰，我們只能說，看起來好像不是很像。

但是有沒有可能這家的冰箱裡其實冰了隔壁麵攤的水餃庫存，冰了快餐店的漢堡肉，導致大家都沒東西吃？有可能。

另外一種場景是，某個已經知道功能的基因的某個家具變形，能不能用，好像可以，但用起來會不會跟原本一樣好，不知道；比如快餐店的炸鍋從方形變成圓形，看起來好像可以用，但是遇到用餐高峰會不會癱瘓快餐店？不知道，可能沒事，可能後來發現圓形炸鍋放不進炸簍，導致整家店都沒東西賣社區大崩潰。

我們要等待更多的資料更新，才能證明這個基因的功能，或某個突變與疾病的關聯。

比如有人做了社區實驗，直接把某個人體內那個社區的冰箱拿掉，發現，啊，本來正常的那個社區崩潰了，好，那我們就知道這個冰箱原來超重要。

比如同時好幾個人回報在某家快餐店，炸鍋變成圓形都產生了一樣的社區崩潰，那我們才會知道這個變形是真的會導致崩潰。

所以確實，我們是可能有明顯的疾病特徵，但做了基因檢測，但是沒有顯著結果的，畢竟我們可能對門牌號住戶到底有什麼功能還不清楚，或是我們不知道家具的小改變會造成什麼後果。

這就是基因檢測的侷限性，跟為什麼我們在持續重新分析跟進步，從前很多檢查不出來的病，現在診斷率都在持續增加。

比如2020年香港大學團隊的學術論文，在2013年該團隊的診斷率是41.3%，這數字好像很不好看，但在他們比對的2018-2019其他團隊的論文成果中已經名列前茅，而在三年內他們持續針對基因檢測的結果進行資料庫的更新和再分析，於2017年同一批病人診斷率上升到52.9%，也就是整整多出了10%以上的病人淂出了結果。

科技在進步，無論是檢測的技術還是資料庫，也都在努力推進，我們遺傳科也在這條路上，也許有天，那些還沒結果的病癥能夠被診斷，就像更多更多從前無法診斷的罕病一樣；也許有一天，現在還無法被治癒的這些疾病，會出現劃時代的曙光，就像現在楓糖尿症的孩子已經不像過去出生即死亡，而是可以活到成人，在門診跟我們嘻嘻哈哈一樣。

回到主題，為什麼可能花了錢，醫生告訴病人還沒有結果？

因為：

1. 基因就是門牌號碼

2. 每個基因的重要性並不相同，人類還有太多未知

3. 基因檢測有極限，突變就像擲骰子，不一定世界上有人擲到一樣的

而其他的主題，包含基因檢測的種類跟選擇，各自的局限等等，我們慢慢再聊。

在遺傳小學堂這個欄目，我會盡量用白話文讓大家了解遺傳學，希望我們下次見。