不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？－淺談身高與基因

連著幾週寫了許多比較專業性的主題，想著門診有很多來不及好好講的部份，希望能夠讓大家閱讀文章之後更有詳細的概念，但有時候也收到反饋：太硬啦！

讓我不禁開始思考，自己是不是有碰到鍵盤就學術的宅宅屬性？今天門診在診間，才被護理師說：許醫師妳真的講得很仔細很好懂，好厲害喔！

但寫起文章好像就沒有這麼平易近人了，有點可惜，最近可能會做一點調整，學術的深度稍微減少一些，但面向更廣一些，更加親切一些，也收到很多發問，可能會開啟＂流言終結者＂的新欄目，一起期待未來吧！

今天就來聊聊門診常被問到的一個問題：「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

只能說，我們真是太想做到這件事了，要是能夠抽血就回答這個問題，我們門診也不會有這麼多需要做的檢測跟擔憂了！

那我們就從目前針對身高的基因研究，來看看抽血到底能不能夠告訴我們孩子會長多高？

先上結論：能，但不徹底。

其實這也是很合理的狀況，畢竟，如果基因就決定能長多高，那就沒有什麼努力的空間了，這是多麼難過的事呀。

接下來我們會以單基因遺傳的身材矮小疾病和多基因的基因組關聯分析來分別進行說明。

以基因的研究來說，最先被發現的相關性，肯定是相對明確的，也就是某一個基因突變導致某一個疾病，我們收集了很多這個疾病的人的血，發現所有有這個疾病的人都有相同的基因變異，那我們就會認為這個基因跟這個疾病是相對應的關係，而這個基因的功能失調，就是導致疾病的機制。

人類的基因組非常的複雜，有33億個鹼基對，而我們能夠藉由實驗和統計研究分析出某一個區段對應某種功能的，就叫做基因，人類大概大概有2萬個基因。

目前研究最徹底的，就是單基因疾病。

也就是明確由某一個基因的變異導致功能失調，而導致某一個疾病。

而近年來最熱門的，則是全基因組分析。

也就是從大數據角度出發，使用收集了幾百萬人的基因資料的資料庫，去找某一類疾病的病人，搜尋他們共有的變異的鹼基對（我們叫做基因位點），是不是有特定相關連，但因為沒有一對一的關係，所以只能說是相關性，可能有某些基因位點變異，得到某個病的機率相對高一點。

這也符合一般有點遺傳傾向疾病的我們的認知，比如家族大家都有糖尿病，那很可能是某幾個特定容易造成糖尿病的變異位點在家族中遺傳，但我們找不到單一個就會造成糖尿病的基因突變。

有了這個觀念之後，我們就開始介紹目前的進度了！

單基因疾病：會造成身材矮小的，就是跟生長發育相關的基因，生長來自於骨頭的成長與分化，也因此，這些問題又可以分成兩個來源：

生長激素軸線，跟生長板發育問題。

生長激素軸線：

就像先前說過的，骨頭的成長發育與延長，需要依靠腦垂腺分泌的生長激素，經過肝臟轉化成生長因子之後，給軟骨細胞訊號，促成成長發育；這個就是所謂的由腦部分泌到骨骼接收的生長激素軸線。

而這當中任何的環節出錯，都可能造成成長發育的異常。

因此我們又可以分為分泌的問題、轉化的問題、以及接收的問題；

分泌的問題可能是製造生長激素的基因GH發生突變，導致生長激素做不出來、或不足量、做出的產品功能太差無法使用；或是負責腦垂腺生長的基因BTK、SOX3、GHSR等等有問題，導致腦垂腺發育異常，也就無法正常分泌生長激素。

轉化的問題則是有生長激素，但轉化的過程所需的蛋白質突變了，導致生長激素沒有辦法轉化成生長因子給軟骨細胞生長的訊號；或者結合來保護和促進使用生長因子的蛋白質突變，導致生長因子做出來後很快就失效，導致體內長期生長因子不足的狀況。

接收的問題則是接受生長因子刺激的受體基因IGF1R有突變，導致受體不敏感，接收生長因子的訊號卻沒辦法變成細胞發育生長的訊號往下傳遞，造成發育不良。

生長板發育問題：

前面是講內分泌的部份，而生長板的發育，需要依靠軟骨細胞週遭的訊號促進生長分化，促使軟骨細胞分泌軟骨間質，逐步形成骨質，也因此，也可以分為生長板週邊分泌的問題、軟骨細胞間質的問題、以及軟骨細胞內生長路徑的問題。

生長板週邊分泌的問題主要就是由體內週邊分泌方式提供軟骨細胞發育用的纖維母細胞生長素FGF到達軟骨細胞週邊，但軟骨細胞的受體FGFR有問題，無法接收軟骨發育和骨骼延長的訊號，導致最終發育不良。

軟骨細胞間質的問題則是軟骨細胞製造間質產物的基因ACAN突變，導致軟骨細胞發育不良，做出來的軟骨間質異常，骨質也就異常。

在這邊請大家記得這個基因：ACAN，後面在全基因的分析也會提到，在最大型的研究中，他被發現跟最終身高是有比較大關連的基因！

而軟骨細胞內生長路徑的問題則是細胞內部的生長發育基因SHOX異常，導致軟骨細胞內生長分化訊號缺失，細胞們無法很好完成任務；而SHOX就是我們先前提過的，身材矮小基因，所以他會和整體的身高以及骨骼的形狀等等的有相關，視研究的不同，SHOX基因的問題甚至會佔到全部身材矮小的成因的2-15%。

接下來進到全基因組分析的部份，也就是所有已知基因位點綜合起來，到底知道多少身高相關的位點？又能預測多少？

很遺憾的，目前已知的基因位點統合起來的預測正確率是...

40%！

甚至還小於以雙親身高平均的現行算法，現行算法的正確率大約44%。

根據權威期刊Nature在去年十月的重磅研究，統合了總計538萬人的基因數據做全基因組關聯性分析（其中超過80%都是歐裔，也因此在此人種中的預測正確率最高，東亞則占了47萬人，也算不少了），總共發現了足足12111個跟身高有顯著關聯性的基因位點，聽起來數量很誇張，而且每個基因位點的相關性程度都還不同，效果都不盡相同的情況下，大家可能很難想像這一萬多個位點要如何用單純的算式去推斷出身高的結果，但這已經是在33億個位點之中挑出來最具代表性的基因位點了。

這些位點也符合推論地，集中在某些片段，經過運算後將位點附近有重疊的片段合併為一大段，總共找到7209個不重複的片段，最大的片段裡面就包含了25個位點，這些位點集中分布在某些密集區域，特別是上面提到過的，身材矮小相關的基因所在的區域，尤其是剛剛特別提到的ACAN基因的區域。

這些密集區，占了全部基因體的21%。

也就是說，往好處想，我們找到了人類基因體中，決定身高的那21%重中之重的片段！

往實用方向想，在33億對鹼基對的基因體中，有整整21%的片段都可能決定身高，所以單純抽血驗基因有沒有辦法告訴我們小孩會長多高？基本上，太複雜了，也太難了！

那，這個重磅的研究到底帶給我們什麼幫助呢？

這篇研究找到的是我們在身高遺傳之中能夠被用基因位點解釋的部份，超過90%的位點了，而這些位點拿來輔助運算，加入在我們以原本雙親平均身高來預測孩子身高的模型之中，可以將正確率提升到54%，也就是整整10%的提升。

在應用上，做了基因檢測，相對的是可以藉由看孩子拿到的基因位點相對多的是高的還是矮的，來預測孩子在家族中會是比較高的還是矮的。

所以回到最開始的問題：

「不能抽血告訴我孩子會長多高嗎？」

能，也不能。

我們目前的資料還不足，但是我們可以藉由抽血排除孩子有沒有身材小的單基因疾病，然後看看孩子拿到的基因位點統合起來是高的多還是矮的多，得到孩子在家族中身高分布的相對位置，這是現在能做到的程度。

然後，我們還是有大量的調整空間，這取決於日常的生活作息，取決於環境，取決於飲食運動睡眠。

基因不是全部，這也是這個研究傳遞的好消息！