成長不是等久了就會輪到－那些常見可治療的身材矮小疾病(下集)

這集我們要來談談健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

我們都知道健保有預算考量，針對較為嚴重的狀況，才會有給付，也因此，這些疾病是以自費生長激素治療為主的。

在開始前針對上集有個勘誤，努南氏症原本是健保不給付的疾病，在忙得天昏地暗的疫情期間，於111 /11/1開始，健保有給付確診努南氏症候群的孩子的生長激素給付。

上集沒有解釋到的努南氏症，原本也就打算在這集進行解說，也因此，這集會從最新列入健保給付生長激素的努南氏症候群開始。

努南氏症候群健保給付生長激素規定

生長激素給付的原則，還是跟上集一樣，6歲以後開始治療，身高要小於三百分位而且生長速度要未滿一年四公分，追蹤半年以上，骨齡男生16歲以下、女生14歲以下。

努南氏症診斷的部分，因為努南氏症的臨床表徵相對之下明顯，也因此，健保有列出主要的表徵，且需要搭配基因診斷報告，才能進行確診及申請。

臨床表徵診斷：

分為主要表徵和次要表徵，確診的標準可以是2個主要表徵或4個次要表徵，或者折衷各半：1個主要表徵加上2個次要表徵。

主要表徵的典型臉部表徵包括：額頭高且寬、眼距過寬、內眥贅皮、眼尾下垂、低位後轉耳、耳外緣厚、高顎弓、小下巴、脖子短、後頸

厚及後枕髮線低。

其他包含肺動脈狹窄、肥厚阻塞型心肌病變、身高小於3百分位、雞胸或漏斗胸、同時合併智力障礙，隱睪及淋巴循環不良。

如果有記得上一集內容的話，可以發現，這些表徵和透納氏症會有部分的重疊，也因此從前努南氏症被說是男生的透納氏症，也就是女性才會有透納氏症，而男性如果有相似的表徵比如蹼狀頸、矮小、脖子短小下巴等等的狀況，會優先考量到努南氏症。

另外值得注意的是，因為努南氏症的基因遺傳，是顯性遺傳，意即雙股的DNA中，只要有一股變異就會表現出臨床徵象，所以家族史也是診斷的一環，第一直系血親有努南氏症診斷也是主要表徵的一個要素。

而次要表徵的部分就是比較寬鬆程度的主要表徵，比如臉部特徵不太典型但是有疑似、心臟有其他心臟缺陷、身高小於10百分位、胸廓不用到雞胸或漏斗胸但是有過寬、第一直系血親不用確診但是疑似有努南氏症，以及最後一項的智力障礙，隱睪及淋巴循環不良符合其中一項即可。

而除了健保規定的這些臨床表徵，努南氏症也因為是Ras路徑的基因異常，會導致過度生長，因此會有比較多痣的狀況，也常常會見到眼皮比較浮腫，眼瞼下垂、鼻子特別寬會有點像蒜頭鼻的狀況。

在這樣的孩子，有另一個特色就是常見生長激素分泌低，以研究來說，2001年的論文就發現了，努南氏症的孩子對生長激素的刺激不敏感，整天來說生長激素的高點相對沒有出現，因此生長因子也就不足，這部分和身材的矮小有關，也因此文獻也支持在努南氏症的孩子身上施打生長激素可以促進其生長發育。

另一個部分則是基因診斷的部分，目前健保認定的基因變異部分包含：PTPN11、SOS1、RIT1、RAF1、RRAS2、LZTR1、SOS2、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 (MEK1)、PPP1CB 等努南氏症候群相關基因之任一致病性變異或拷貝數變異，這些基本上是要進行基因檢測才能確定的狀況。

以上是努南氏症候群的治療的補充。

接下來我們就進到本次主題的四個常見疾病，這些都是實證醫學已經證明可以使用生長激素治療的，並且在歐美各國已經取得了適應症，並且廣泛被治療，但在台灣有部分取得適應症，然而健保目前未有給付，仍需自費的部分。

分別是：

生長激素缺乏

Silver-Russell症候群

胎兒小於妊娠週數且成長落後

原發性身材矮小

生長激素缺乏症上次我們有說過了，會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

也許大家會覺得奇怪，那不是健保有給付嗎？

這就又回到，健保的財政評估部份了，因為健保只能針對最嚴重的狀況作補助，也因此，規定會很嚴格。

醫學診斷上，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，也就會影響整個內分泌和生長發育，也因此，無論在台灣還是歐美，生長激素的適應症都是切點在10ng/mL。

但是健保給付的標準是小於7ng/mL。

也就是說，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，也需要使用生長激素治療，會有較佳的成人身高與發育狀況，但是這些孩子是需要自費使用的。

這也是我們遺傳內分泌科有時候面臨的困難；疾病的診斷與健保給付的切點不一致，我們知道孩子生病需要幫助，但這個幫助會需要自費...比如性早熟的診斷是8歲以下女生9歲以下男生有第二性徵的發育，但健保給付的是7歲以下開始發育，意即在7-8歲這個時間段內發育的小女生是醫學上的性早熟，但是治療的部分沒有給付。

這個部分即使是其他兒科醫師也時常一頭霧水，需要有經驗的遺傳內分泌科醫師去釐清和分享經驗才能擬定合理且適合孩子家庭狀況的治療計畫。

以下則再次按照順序介紹疾病：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）常見表徵：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）主要是基因的變異造成，變異的位置主要在第11染色體的短臂上，大部分和小胖威力症有一樣的機轉，來自基因的印痕功能缺陷，也就是需要被標註為爸爸來的基因註記位置並沒有被註記，基因甲基化異常，造成全身組織發育不良，主要的臨床表現都源自於各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，寶寶在子宮內就會很小隻，足月而出生不滿2000克也十分常見，而這個一路小隻的狀態就會持續直到成人，即使生長激素濃度是正常的，也會身材矮小。

骨齡延遲：因為骨頭的發育不良，X光的骨齡判讀上也容易發現骨齡與實際年齡相比較小的狀況。

三角臉、相對大額頭：因為孩子的骨骼會發育不良，在中臉及下臉部會發育慢而小，相對的因為額頭及顱骨的發育源於腦袋的發育，患者的腦袋沒有顯著發育異常，因此頭圍會正常，兩相比較之下，顯得下巴非常小額頭非常大，甚至會有點像外星人的三角臉，因為全身都小只有額頭跟顱骨正常，乍看會以為是頭過大。

肢體不對稱：因為骨骼和肌肉的發育不良水平不一，因此常常可見左右臉不對稱，可能有一邊的咬肌比較明顯或比較澎皮，另外一邊則很細瘦，也常見左右手腳長度不對稱、肌肉發育不對稱，一隻腳大腿長一隻腳短、一隻腳瘦瘦一隻腳粗，甚至兩邊鞋子要買不同號的，通常我們會伸長兩條腿，由小腿脛骨將手指上推到膝關節，定位兩邊的差距，超過兩公分可能需要轉介骨科，會有步態問題、更甚者需要開刀固定一邊的長度等另一邊長，否則長大後也會有關節過度耗損而關節炎需要提早換人工關節等等狀況。

一或多肢的指頭彎曲：最常見的就是第五指最後一個指節內彎，原因是倒數第二個指節的骨頭畸形，不是長方形而是三角形，導致後面接著的骨頭順著三角形的邊就往內彎曲，但這個特徵在許多疾病都會發現，比如染色體異常也常常有第五指彎曲的狀況。

嬰兒及幼兒期低血糖：因為發育不良，低體重，身上也沒有太多肝醣儲積和能量來源，因此容易在小時候有低血糖的狀況。

有Silver-Russell症候群的孩子已經有文獻證明使用生長激素可增加成人身高，臨床上也有孩子在自費施打之後，每年成長速度趕上一般的孩子，但生長激素無法改善肢體不對稱的問題，嚴重的還是需要外科治療。

胎兒小於妊娠週數且成長落後常見表徵：

胎兒小於妊娠週數就是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻。

一般來說在兩歲前，有80-85%的孩子會一路追趕，長到爸媽給他們的生長潛力，也就是如果爸媽給的身高大概在平均數，孩子可能一路飆破10百分位線，衝到50百分位線上下，讓爸媽備感欣慰及成就感。

但這也意味著有15-20%的孩子一路就沒有追上。

研究認為，這些孩子在出生前細胞數就比較少，也因此在出生後有較少的細胞可以進行分裂和發育，生長速度較慢。

這些病人常常只有身高長不高，特徵不明顯，也不太會有骨骼發育異常的表徵，就是均勻的小隻，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長，最終的成人身高也幾乎就在3-10百分位線的範圍，也就是女生大約150公分、男生大約160公分上下。

值得注意的是，這樣的孩子應該是緩慢地順著某個生長百分位線，而不會一直往下掉，也就是成長落後是持續的，而不是越來越嚴重，應該是沒追上，而不是持續下落；若有持續下落的狀況，還是要優先擔心內分泌的問題或其他疾病狀況。

臨床經驗上，我自己常常遇到的胎兒小於妊娠週數且成長落後的孩子，在抽血確認內分泌狀況後，常常是生長因子卡在及格邊緣的，也就是比平均值再小1-2個標準差的水平；我常和家屬解釋這就是勉強夠他自己沿著生長曲線百分位線生長，但是不夠他往上追趕，所以一路都沒能追上。

這樣的孩子，研究證明，使用生長激素幫助他追趕，是能夠增加最終成人身高7-10公分的。

但有一個前提，這樣的孩子的自費生長激素治療，在美國是2歲就可以開始，歐洲是4歲開始，然而生長激素的補充，就是在他分泌不那麼充足的基礎之上，給他補足讓他去追趕，也就是整個成長期都要持續給予才能維持足夠的生長不至於遲滯，這樣的治療通常要持續到12-14歲，也就是成長已經完成得差不多的時候。

雖然研究顯示對成人身高的幫助很大，這7-10公分幾乎是大家夢寐以求也買不到的數字，但即使是4歲開始治療，到12歲也是8年的長期抗戰。

也因此，在這些孩子的治療，我們通常會特別跟爸媽討論整體計畫，何時開始、如何評估、何時結束，也因此有時候會建議使用每週的劑型，以增加配合度和治療效果。

唯有完整的、可以持續的治療計畫，才能達到最好的治療效果，給孩子最好的幫助。

原發性身材矮小常見表徵：

最後的一類比較特殊，也就是所謂的原發性身材矮小。

這個診斷，只有在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。

也就是，這類的孩子除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

原發性的意思就是，目前找不到特定原因，但一路就是長不高，而這當中以學術共識而言，又以是否合於爸媽給的成長潛力而分成家族性的身材矮小或非家族性的身材矮小，如果以爸媽的身高計算出生長潛力後，孩子現在的身高的百分位是落後於預期身高百分位1.6個標準差以內，那就是家族性的，超過1.6個標準差，則定義為原發性非家族性身材矮小。

一般歸類在體質。

當然最近陸續有文獻發現，很多從前被當成是原發性身材矮小的孩子，做了基因檢測發現其實是SHOX基因缺乏症或生長板/生長因子代謝路徑相關的基因變異，只是從前的技術還不足以發現這些源頭。

也因此，近年越來越多文獻建議，原發性身材矮小應該進行基因檢測，包含SHOX基因的檢測，生長因子受體基因檢測，基因晶片，或是全外顯子基因檢測。

另外值得注意的是，除了基因變異之外，這一兩年也陸續有文獻研究這些孩子的腸胃功能，發現在原發性身材矮小的孩子中，有較高比例的孩子患有胃幽門螺旋桿菌感染、發炎性腸道疾病、乳糖不耐、乳糜瀉等等腸胃不適，而且有腸胃狀況的孩子體內生長因子偏低，但接受生長激素激發試驗的數值又都是正常的，顯示腸道的狀況也很可能造成生長因子偏低進而造成身材矮小。

這也是一些有趣的主題，如果以後有機會，我也想寫一篇關於這些研究的統整分享，跟大家聊聊，近年來＂原發性＂身材矮小的診斷，不斷被更新和挑戰的過程。

而原發性身材矮小的孩子，也符合生長激素治療的適應症，在六到八歲可以開始進行生長激素的補充，文獻目前普遍認為，補充生長激素到追蹤生長因子時，能維持在大於平均值1-2個標準差，能夠改善孩子的最終成人身高，大約在4-5公分左右，這當然不是多麼童話化的長高數字，也因此坊間某些以長高為號召的單位，很少基於醫學證據去實際跟家長溝通合理的期待是什麼，這些反而是我在診間會跟家屬好好討論的，也是一名負責任的小兒遺傳內分泌科醫師的專業及職責所在。

同時也會收到許多家屬反饋，雖然不能讓孩子長到一百八，但是兩位都不到一百六十的家長對於一百五十八的孩子能夠長到一百六十三，還是覺得很值得，因為他們兒童時沒有這樣的資源可以使用，他們自己知道箇中辛苦，長大了再願意花錢也沒有得買，所以依舊願意和孩子溝通、自費施打；有的爸媽則是不願意還有能為孩子做的卻沒做，不想錯過最後機會，也因此希望自費施打。

無論最終決定為何，通盤了解適應症、藥物的好處與壞處、有對藥物的合理預期及通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療，也是我們最初的希望：孩子能因為我們的愛而長得更健康、有更好的未來。

總結來說，健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病包含：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

生長激素缺乏症會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。診斷方面，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，而健保給付的標準是小於7ng/mL，因此，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，但需要自費使用生長激素治療。

Silver-Russell症候群（西弗氏症）會造成生長遲緩、骨齡延遲、三角臉、相對大額頭、肢體不對稱、一或多肢的指頭彎曲、嬰兒及幼兒期低血糖。

胎兒小於妊娠週數且成長落後則是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻，出生後一直到兩歲都沒有追上遺傳的身高潛力；通常只有身高長不高，特徵不明顯，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長。

原發性身材矮小則是需要在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，在及時介入及治療的狀況下，對最終成人身高會有相當的幫助，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

回歸到一句話，成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，基於孩子個別的狀況，和專業醫師討論通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療。

讓我們一起陪伴孩子長高、長好、長健康。