[遺傳小學堂 第一堂] 我的基因測不準？為什麼花了好幾萬告訴我沒結果？

遺傳內分泌科的門診常見到一個場景，無措的病人或者家屬走進診間，通常已經看過很多科別，大家都認同他們身上一定有某些怪怪的，也許是骨頭發育不良導致身材特殊、也許是小孩子怎麼也長不大合併發展遲緩，可能是明明三歲了還跟嬰兒一樣小，種種病徵，通常不限於單純一個系統，這些有很大部分是罕見疾病的病人，而罕見疾病有八成源自於基因遺傳變異。

這些病徵太過罕見，連各家專科醫師都很難判斷，從前很難有確切診斷，今年二月史丹佛大學的研究團隊論文估計，全世界大約有三到四億罕見疾病的病人；在這當中，去年十二月的Global Commission on Rare Disease資料顯示，每個病人平均要花4-5年才能得到正確的診斷，在這期間，病人和家屬的無望和慌張可想而知。

在近十年來，基因檢測的普及確實幫助了很多病人和家庭，增加了很大的診斷率，但是即使再增加，在權威期刊nautre上發表的統合分析顯示，全基因的分析也只能增加診斷率到四成多，而我們自己團隊的經驗在更加精挑細選病人的情況下，依舊也只有五六成，這個數字已經是巨大的進步，然而對於病人和家屬來說還遠遠不夠。

這就要牽涉到基因檢測本身的侷限性，包含選擇的工具、包含判讀的侷限、包含資料庫的限制，和現有檢測技術的先天侷限。

這每一項都可以開上一週的課程，為了避免大家昏昏欲睡，我想從最簡單的概念說起：

現有的基因檢測當中，最精細的基因定序，為什麼診斷率還這麼低？

大部分人在講基因的時候，其實指的是人類的染色體，染色體是一個人能夠有的左右編碼的總和，基因是其中能夠運作造成功能的最小單位，什麼意思呢？就好比我們住在一個巨大的國家，國家裡面有很多巨大的單位，但是最小能運作的原則上就是一個門戶嘛，比如洗衣店，比如快餐店，這就是基因，人類目前大概已知的有兩萬多個基因，分別在不同的細胞層級做不一樣的工作和配合。

一個基因裡面有很多編碼單位，就好像每個快餐店有很生財工具，就像單一個瓦斯爐沒有功能，單一個編碼也沒有功能，但是快餐店也少不了瓦斯爐，這就是基因與當中編碼的關係。

有的編碼像瓦斯爐一樣重要，沒有了就沒辦法開店，有的，重要嗎？也不一定，就好像快餐店裡少了一頂帽子，對功能並不太有影響。

基因就是門牌號碼

人類的染色體總共有33億個鹼基對（就是編碼的單位），就好像有33億個家具，這麼說可能太龐大沒有概念了，假設每個家具都是一支飯杓，只有10公分，這些飯杓連成線串起來，可以繞地球2.5圈還有剩；因為實在太多太龐雜了，必須要被組織跟標明，不然誰也不知道自己在講的是哪支杓子，誰家的。

基因就是門牌號碼，這一家有功能，他們家有這些家具，方便我們檢查的時候一個個查找，確定是不是這個快餐店少了一個重要的生財工具，導致這家店癱瘓，這整個社區都沒東西吃，進而導致混亂。

每個基因的重要性並不相同

與此同時，我們也知道，每家每戶的功能，並不相同，比如有的門戶是銀行，一出問題天下大亂會一路牽連到全國，比如這個社區大家都愛吃快餐，那快餐店出問題，就會引起大暴動，但是別的社區的快餐店壞掉，人家可能吃素食吃得毫無感覺。

相對的，也有的門戶可能就是不太與人互動的民居，也許家裡冰箱電視沙發都被搬空了，社區的人也毫無感覺。

基因也是一樣的，有的基因，主管生長發育，比如FGFR3這個基因，主管軟骨發育，跟全身的生長訊號，如果缺乏了，就是軟骨發育不全症，過去俗稱的侏儒，這就是全身性的影響，比如SCN1A這個基因大量表現在腦袋裡，就是腦袋這個社區特別愛吃的快餐，如果這家快餐店出問題，大腦就會暴走，表現出來的就是亂放電，也就是頑固型的癲癇。

當然，也有很多還看不太出什麼臨床意義的基因，目前大概有六千個基因，人類還不太能分辨出他們到底是在幹嘛的，就像那些足不出戶的社區居民，可能他們也很重要，但是現階段我們看不太出來，偶爾我們做基因檢測也會撈到，但就只能靜觀其變。

基因檢測有極限

就像剛才說的，每個編碼每個家具都有他獨特的位置，我們在做基因定序檢測的時候，就是在看大家有沒有在位置上，有沒有變形不能用，但有的家具，我們知道他變形了，但不知道會有什麼影響，假設這個社區崩潰了，我們發現一處民宅少了一個冰箱，但我們也無法推斷是不是這個民宅少的冰箱導致整個社區大崩潰，我們只能說，看起來好像不是很像。

但是有沒有可能這家的冰箱裡其實冰了隔壁麵攤的水餃庫存，冰了快餐店的漢堡肉，導致大家都沒東西吃？有可能。

另外一種場景是，某個已經知道功能的基因的某個家具變形，能不能用，好像可以，但用起來會不會跟原本一樣好，不知道；比如快餐店的炸鍋從方形變成圓形，看起來好像可以用，但是遇到用餐高峰會不會癱瘓快餐店？不知道，可能沒事，可能後來發現圓形炸鍋放不進炸簍，導致整家店都沒東西賣社區大崩潰。

我們要等待更多的資料更新，才能證明這個基因的功能，或某個突變與疾病的關聯。

比如有人做了社區實驗，直接把某個人體內那個社區的冰箱拿掉，發現，啊，本來正常的那個社區崩潰了，好，那我們就知道這個冰箱原來超重要。

比如同時好幾個人回報在某家快餐店，炸鍋變成圓形都產生了一樣的社區崩潰，那我們才會知道這個變形是真的會導致崩潰。

所以確實，我們是可能有明顯的疾病特徵，但做了基因檢測，但是沒有顯著結果的，畢竟我們可能對門牌號住戶到底有什麼功能還不清楚，或是我們不知道家具的小改變會造成什麼後果。

這就是基因檢測的侷限性，跟為什麼我們在持續重新分析跟進步，從前很多檢查不出來的病，現在診斷率都在持續增加。

比如2020年香港大學團隊的學術論文，在2013年該團隊的診斷率是41.3%，這數字好像很不好看，但在他們比對的2018-2019其他團隊的論文成果中已經名列前茅，而在三年內他們持續針對基因檢測的結果進行資料庫的更新和再分析，於2017年同一批病人診斷率上升到52.9%，也就是整整多出了10%以上的病人淂出了結果。

科技在進步，無論是檢測的技術還是資料庫，也都在努力推進，我們遺傳科也在這條路上，也許有天，那些還沒結果的病癥能夠被診斷，就像更多更多從前無法診斷的罕病一樣；也許有一天，現在還無法被治癒的這些疾病，會出現劃時代的曙光，就像現在楓糖尿症的孩子已經不像過去出生即死亡，而是可以活到成人，在門診跟我們嘻嘻哈哈一樣。

回到主題，為什麼可能花了錢，醫生告訴病人還沒有結果？

因為：

1. 基因就是門牌號碼

2. 每個基因的重要性並不相同，人類還有太多未知

3. 基因檢測有極限，突變就像擲骰子，不一定世界上有人擲到一樣的

而其他的主題，包含基因檢測的種類跟選擇，各自的局限等等，我們慢慢再聊。

在遺傳小學堂這個欄目，我會盡量用白話文讓大家了解遺傳學，希望我們下次見。