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2024年6月25日 星期二

擔心性早熟?晚睡的風險可達七倍!


暑假馬上要到了,這幾天,陸續考完期末考的孩子們歡樂地來到門診,眉飛色舞,暑假有許多有趣的安排。

根據往年的經驗,暑假期間除了孩子們飲食大失控,變成沙發馬鈴薯窩在螢幕前,導致暑假後回診整個人腫一圈之外,暑假期間的睡眠作息也都非常混亂。

上學期間是課業壓力大,很難早睡;暑假期間是生活太精采,不知不覺開始熬夜,然後睡到中午…


暑假確實是個放鬆的時間,偶爾放縱一下無可厚非…

但是!

擔心孩子們身高的爸媽們,放縱真的只能一下下!


——

除了晚睡會影響睡眠時生長激素分泌之外,晚睡也跟性早熟有關。

近年在門診,越來越常看到小五覺得身高增長變慢了來就診,一確認發現青春期已經到後期,生長開始降速了的小男生,這就是性早熟或青春期過早的小男生,算起來的預期成人身高,即使我盡力委婉,也常讓爸媽在門診中受到驚嚇呆立當場。

在去年5月,我統整了一篇醫學研究上,睡眠與性早熟的關係,結論是:

1. 睡不飽在女生有多國多項研究表明會提早青春期起始,並且有更高的性早熟風險,

2. 在男生方面,少量大型研究依然支持睡眠不足與性早熟的關係。


——



而就在那篇文章之後,去年11月,內分泌前沿期刊恰恰刊登了一篇較大型的中國調查型研究。

研究納入了男女比相近的8007名兒童,針對睡眠時數與上床時間和性早熟或青春期過早的相關性作分析,並且校正其飲食包含飲料攝取跟BMI後發現:

★睡不夠10小時的孩子,青春期過早的比例顯著上升

    男生女生都一樣,而且風險倍數是遠遠超過其他飲食或飲料的影響

    1. 每天睡9-10小時的孩子,比起睡夠的孩子,男生青春期過早的風險是3.6倍,女生則是1.5倍

    2. 每天睡不到9小時的孩子,男生青春期過早的風險是4.5倍,女生則是1.8倍

★太晚睡的孩子,風險還會進一步上升

    無論週間或是週末都一樣,而且男生的影響特別可怕!

    1. 週間每天9點以後睡的孩子,比起9點前,男生青春期過早的風險是4.5倍,女生則是1.5倍

    2. 週間每天10點以後睡的孩子,男生青春期過早的風險是7.4倍,女生則是2倍

——

各位爸爸媽媽,晚睡跟睡不夠的影響程度,在男生是遠遠超過任何飲食或飲料的影響的!尤其晚睡還會增加肥胖風險,肥胖又是男生青春期過早的一大原因!

在最常被漏掉又跟最終成人身高息息相關的男生青春期過早,超過七倍的風險呀!


今晚,趕快跟孩子溝通。

9點睡、9點睡、9點睡,重要的事情講三遍!

暑假,我們也盡量9點睡吧!


感謝你看到這裡,如果可以文章讓你有所收穫,希望能夠幫忙多加轉發,希望能夠讓更多有需要的孩子及爸媽看到,能夠幫到更多孩子,謝謝。


延伸閱讀:

睡不飽會性早熟?文獻統整,原因與假說


參考文獻:

Tang J, Yu T, Jiang Y, et al. The association between sleep and early pubertal development in Chinese children: a school population-based cross-sectional study. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1259172. Published 2023 Nov 23. doi:10.3389/fendo.2023.1259172

2023年12月19日 星期二

太早長胸部就要打針?--性早熟其實分三種




近來門診依舊大爆量,有蠻多的時間其實在嘗試跟爸媽解釋,孩子健健康康的沒有生病,或者目前暫時不需要治療。

繼上次跟大家解釋台灣中生代男性目前平均身高172公分,女性159.5公分,各位爸媽真的沒有那麼矮,以及孩子的成長要看曲線跟自己同齡人比之後,我們來聊聊青春期的時間點。


我們都知道性早熟越來越多,全世界的趨勢都一樣,青春期的起始時間不停下降。

在我的年代,大家大概都是小六後段,陸續開始看到衛生用品跟女生同學們遮遮掩掩去廁所--那時候我們也不會去討論,大家都很羞澀遮掩的,後來才知道,這只是長大,沒必要遮掩。

我自己是算很晚的,國一才來,所以到國一時我已經長到176公分了,身高算是蠻沿著「標準」的進程走,小四的照片看起來都還是平的,小五升小六是身高飆升的最高峰,然後國一生理期。

我想這也跟我小五小六的運動量很驚人、以及我真的睡得很誇張有關係。

小六的教室在操場旁邊,每節下課就是衝去扯扯鈴、玩爬欄杆、彼此追打是以操場一兩圈為運動單位的...



我常常跟孩子們分享,我小五小六基本上九點是睡死的,睡眠好到起床在床底下,還莫名其妙什麼時候滾下來的。

好好的睡眠與足量運動,除了讓促進成長發育,也會延緩青春期的進程。

大家現在充滿3C刺激的生活方式,可能在青春期逐漸變早當中推了很大一把。



那你知道現在的台灣女孩們平均什麼時候來初經嗎?

答案是大約11歲半。

振興醫院團隊2020年的論文,發現在台灣過去三十年的時間,每十年的初經來潮時間就提早0.43年,到2018年時則為平均11.35歲。

性早熟的發生率也是持續飆升。

有時候爸媽可能跟孩子透漏過性早熟的治療了,孩子來到門診,看到我的第一句話就是哭鬧著我不要打針!

我時常也覺得性早熟的孩子比較辛苦,人高馬大,又有第二性徵,看起來就是個小四小五的孩子,也會被期待以高年級生的方式溝通,當她們哭鬧不休、聽不懂解釋,我們才會突然理解到:對,她們其實也只是個七歲八歲的孩子,懵懵懂懂的,還在容易哭鬧的年紀。


這也是性早熟會造成的其中一個問題:對身心的影響和壓力。

但是不是所有的性早熟都要打針治療呢?

並不一定。

我還記得住院醫師訓練時,在台大的晨會被點到報告一位性早熟但年紀小且狀況相對複雜一些而住院的孩子,我一路從孩子非常早的發展病史講到各種抽血的報告,就是為了佐證診斷的流程,證明孩子是年紀小小的rapidly-progressive central type precocious puberty,需要專案申請健保有極度嚴謹給付標準的針劑治療。

這是一串念起來跟咒語一樣長的專有名詞,報告的時候會一直咬到舌頭。

翻成中文就是快速進展型中樞型性早熟。

唉呀中文真是好唸多了...

所以為什麼性早熟可以不用打針呢?

我們先來了解性早熟的分類吧。

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性早熟是孩子過早開始進入青春期,女生八歲以前、男生九歲以前就發展出第二性徵,就叫性早熟。

這又分成中樞型跟周邊型。

中樞型就是大腦開始釋放信號,大腦覺得時間到了,放開了對性荷爾蒙軸線的壓制,讓促性腺激素釋放激素的訊號一路走到下游,腦垂腺釋放黃體成長素跟跟濾泡刺激素,給到卵巢跟睪丸,產生雌激素或雄性素,進而產生青春期的種種性徵以及生長板的成熟。

這個軸線本身是對的,只是出現在錯誤的時間,所以我們會需要使用藥物停止這個軸線。

周邊型則是其他荷爾蒙來源,比如說卵巢或睪丸長腫瘤分泌激素、或是腎上腺分泌的激素、甚至是外源性的不小心吃到或者擦到性激素用品,直接去催熟性徵跟生長板.這個部分的軸線就是錯的,使用藥物也沒有效果,需要去找那個激素來源是什麼。



簡單來說,想像大腦是一家玩具公司的總部,這家公司負責製造可愛的熊熊(青春期性徵),總部會在適當的時機給收發單位訊號,讓收發單位發信給工廠,讓他們開始生產熊熊。

通常這個總部的管理者會制定一個生產計劃,決定什麼時候開始生產這些熊熊。

中樞性的性早熟就像是總部在計劃中早早地決定開始生產熊熊。所以有些孩子的身體,就像是公司按照計劃提前生產的熊熊一樣,提早顯示出青春期的性徵。

周邊性的性早熟則是工廠接到大量的信,提前開始生產熊熊,但後面才發現,熊熊做了一堆,但訊號不是總部來的,信根本就不是收發單位給出來的!

而我們的藥,就是用來阻斷總部跟收發單位的訊號傳遞,讓收發單位不要發信給工廠生產。

當今天那堆信不是從收發單位來的,當然藥物就沒效了。

所以釐清性早熟是不是要用藥,第一步一定是抽血,先找總部給收發單位的訊號,確定是不是中樞型的。

如果不是中樞型的,就要開始找腫瘤跟性激素來源了。



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而在中樞型性早熟中,以台灣內分泌學界的共識來說,又可以分為三種:

快速進展型/非快速進展型/消退型。

這三種很直觀,就是整個發展歷程快轉或是沒快轉,或者乾脆不在轉。




快速進展型是指骨齡成熟快速進展,通常會到現實時間的兩倍,也就是現實時間才經過一年,骨頭成熟了兩歲以上,這樣的孩子生長板會快速的癒合,進而影響最終的成人身高。

這樣的孩子,就是需要打針治療的孩子。

我們用針劑去阻斷總部給收發中心的訊號,讓工廠不要再繼續製造熊熊,讓生長板不要再快速癒合。



非快速進展型則是指這些孩子雖然有性早熟,但青春期的進展是緩慢的,骨齡跟著年齡同步增加,沒有生長板的快速癒合,也就不會損失身高,這樣的孩子就未必需要打針治療。

通常我在門診就會告訴家長,我們目前沒有為了救身高打針的急性需求,而下一步討論的,多半就是初經來潮的時間,是不是真的太早了?孩子能應付得來嗎?


消退型則是很少數的孩子,青春期會自行消退,自然也就不需要治療。



所以是不是性早熟都需要治療呢?

從上面的分類可以發現,只有快速進展型中樞型性早熟最需要打針治療,而要區別進展的速度,重點就是骨齡。


所以在門診,我們常會根據孩子進展的速度,來決定多久回診一次,通常是三個月或者半年,去評估在這段時間內孩子生長板癒合的速度,看進展的程度來決定治療是否開始。

也有的孩子在追蹤期間,突然之間骨齡成長大加速,生長板一路衝衝衝,讓我們趕緊出手介入的。

所以對於這些孩子,即使目前不需要針劑的治療,我們也會建議定期回來追蹤。

另外,針對發現時就已經比較晚了,生長板已經逼近癒合的孩子,我們也可能會建議及早開始治療,以挽救已經失去的最終成人身高。



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那如果不是非快速進展型性早熟,還會打針嗎?

這又是另外一個議題。

通常在門診中,我們會需要一個討論的時間。

針對孩子目前的性成熟度、骨齡狀態、身心的成熟度跟準備程度,我會與爸爸媽媽討論,孩子大約多久後有可能初經來潮,孩子是否可以接受,如果不能,要不要針劑治療?如果是為了延緩初經給孩子時間做身心的準備,孩子可不可以接受?

畢竟針是打在孩子身上,我們是為孩子好,但有時候孩子並不覺得這樣好。

性早熟常見的問題除了身高問題之外,就是身心的問題。

有時候看著九歲孩子用著十二歲的外表哭鬧著我不要來月經、我不想打針,也覺得很不忍。

她們的身心都還沒準備好,也就更容易受到影響。

有時候針劑是為了給孩子爭取時間,準備青春期,給家長時間,好好引導孩子,讓她們了解發生了什麼事情,讓她們理解自己正在長大。

經過討論與引導之後,絕大多數的孩子都可以接受針劑的治療,尤其現在的劑型多半是三個月一針,大多數孩子都還可以接受。

甚至還有可愛的孩子在我門診說:「打完之後沒有月經了,好爽!」整個診間的人員包含我跟護理師都笑到不行。

月經不是不好的事,但對於還不會處理的孩子來說,是很困擾的事。

而性早熟的其他層面問題,則牽涉甚廣,包含更高的肥胖機率、代謝症候群率、心血管疾病發生率、婦癌機率,以及青春期對睡眠品質與情緒的影響。



幫大家簡單總結一下:

性早熟是孩子過早開始進入青春期,女生八歲以前、男生九歲以前就發展出第二性徵,就叫性早熟。

性早熟又分成中樞型跟周邊型。

中樞型是大腦過早發出訊號,連動整個性荷爾蒙軸線啟動,導致性早熟;而周邊型則可能是腫瘤或外源性的性激素,導致身體產生第二性徵。

中樞型性早熟,又可以分為三種:快速進展型/非快速進展型/消退型。

只有快速進展型會造成生長板快速癒合,需要及時進行介入,就需要打針。

非快速進展型/消退型則不需要。

也因為要觀察骨齡的進展速度,這樣的孩子我們會建議每三到六個月回來追蹤。


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另外有一個大家常有的問題:打針到底有什麼副作用?會不會等成年了才發現副作用?

這個問題普遍到連我們兒科的學弟妹自己都會來問我,而我則問他們:「你知道這個藥從什麼時候開始用於性早熟治療嗎?」

大家都搖搖頭。

答案是1981年。

這是一個四十多歲的老藥,第一批打這個針的病人現在可能都停經了...

這算是醫學上了解比較透徹的藥物。

在另一篇文章中,我們就從實證醫學,統合最新的研究報告來聊聊,性早熟的治療藥物--促性腺素釋放激素類似物的副作用,以及對於身高的效果。

如果有擔心性早熟的懷疑,或是身材矮小的相關問題,可以洽詢專業的遺傳內分泌科醫師。

2023年9月14日 星期四

性早熟打針,會影響以後青春期嗎?--長短期影響大補帖



標題其實是我在門診最常被問的問題之一。

上期我們聊到,性早熟並不一定都要打針,只有在骨齡快速成熟的快速進展型中樞型性早熟,我們會為了不要讓生長板快速閉合,而使用針劑及早進行介入。

這也是目前文獻上,改善成人預期身高效果最好的一群孩子。


當診斷了骨齡快速進展的性早熟後,討論治療的時候,爸爸媽媽通常會問幾個問題:

「除了打針之外我不能吃藥就好嗎?」

以及開始治療前大家最關注的:「那打針,會有什麼副作用嗎?」


第一個問題,基本上我都會回答,這是大腦開啟的訊號,暫時沒有口服的藥物可以暫停這個訊號。

就像十年期發展計畫中別的公司都決定明年年底生產熊熊,但孩子的公司已經決定今年暑假就開始生產熊熊,這個十年計畫已經沒辦法被改變。

我們的藥物做的事情是阻斷公司給收發中心的訊號:

收發中心會定期收到公司總部打來的電話吩咐要叫工廠生產熊熊的本月執行計畫,我們的藥物就像是打電話過去佔線,佔用了收發中心的電話,讓總部打不進來,也就不會進一步傳遞總部的訊息叫工廠生產熊熊。

於是製造計畫就被暫停,孩子的青春期就會延遲。

因為藥物經過特別設計,視劑型的不同,可以維持一個月或三個月不被身體降解掉,所以可以佔線固定的時間;也因為是大腦訊號的阻斷,目前還是要以打針為主要途徑。


針對另一個問題,今天我們就來談談,性早熟使用的針劑--學名叫做「促性腺素釋放激素類似物」,又有人叫他荷爾蒙抑制劑或骨齡抑制劑,到底有什麼作用?另外長期來說,會有什麼讓人擔心的事嗎?


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同樣的,最重要的前面先說,一句話結論:「在醫界使用針劑治療性早熟的42年中,大量研究證明,針劑在兒科性早熟族群是有效並且安全的治療,長期來說對荷爾蒙分泌或婦科疾病發生機率並沒有顯著影響,請爸爸媽媽們放寬心。」


性早熟針劑治療短期的副作用類似一般針劑藥物,包含頭痛、潮紅、或者在注射部位有局部反應,長期的藥物反應則在肥胖、荷爾蒙分泌、婦科疾病、骨質強度、癌症風險方面,都沒有造成顯著差異。


接下來的內容,會比較繁瑣,因為我希望能夠做成一個性早熟治療藥物大補帖--秉持流言終結者的精神,來看看實證告訴我們什麼!

關於如何施打或劑型頻率,網路的資訊都很多,但關於副作用跟長期影響,一直沒有一個衛教文章能夠詳盡統整各種研究,得到一個普遍性的結論;而親戚間流傳的各種各樣流言,怕影響內分泌什麼的,都引發爸媽們對於治療的疑慮與焦慮,我在門診每週可能都要講解個幾十次,又怕時間太短不夠周全。


也因此接下來我會盡量詳盡地囊括到文獻目前回報過的各種可能副作用,以及長期的相關影響,希望能夠讓大家只看完這一篇就對整體的影響有個通盤的了解,也讓爸爸媽媽們放心。


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就像上次說到的,你知道這個藥從什麼時候開始用於性早熟治療嗎?

答案是1981年。

這是一個四十多歲的老藥,這算是醫學上了解比較透徹的藥物。

在1986年則有第一個針對這個藥物長期追蹤的研究發表,研究了性早熟使用針劑治療2-4年的孩子,顯示藥物使孩子的生長速度回到青春期前,改善了骨齡的快速進展,並增加了預期成人身高。

這也再次強調了這是一個老藥,歷經了將近四十年,全世界的研究都還沒找到顯著的長期後遺症,經過四十年內分泌醫師們的臨床應用,還是第一線最建議且安全的用藥。


從那以來,有提到中樞性性早熟及促性腺素釋放激素類似物治療的論文有大約三百篇,主要著重在藥物對於骨齡進展的抑制效果,以及對於成人預期身高的療效。

主要研究副作用與長期影響的,有一百多篇,以2019年埃及團隊發表的回顧性論文,以及在2021年中國發表的統合性分析研究為最新最齊全,以實證的觀點來說,統合性分析研究因為有採用統計方式計算實際每項副作用的機率,會更有參考價值。


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以下我們就上述兩篇研究來總結,加上2022年跟2023年發表的最新研究結果,分成短期效果及長期藥物相關反應,來簡介各種不同系統的影響。


短期副作用:


比較常見的副作用包含頭痛、潮紅、或者在注射部位有局部反應,比如疼痛或紅疹、瘀青。

少見的狀況是孩子會有無菌性的局部膿包,有研究顯示發生率大概千分之六。

假性月經:很小比例的病人會有,源自於第一波訊號會讓本身已經有內膜增厚的孩子雌激素上升後,兩週內又劇烈下降抑制,子宮內膜就會崩落而導致假性月經,通常單次發生且會自動停止。

極罕見的狀況:

過敏性休克反應:極少數人有可能對藥物有過敏反應,以發生率來說,食物發生的過敏性休克大概每十萬人每年1 - 77個,而針劑藥物的發生率大概每十萬人每年1-760個。

股骨頭生長板滑脫:發生率大約每十萬人0.3 - 24人,本身就是青少年可能發生的髖關節疾病,在生長迅速或活動量大的孩子有可能發生生長板鬆動剝離,在一般青少年族群也有約每十萬人10人的發生率,孩子可能會出現跛腳、鼠蹊部疼痛、長短腳的狀況,可以用X光診斷。

原發性顱內高血壓:發生率大概每十萬人1人,孩子可能會出現頭痛或視覺改變。

高血壓:四十多年的使用,文獻上總共四個案例報告。另外今年七月剛發表在兒童內分泌代謝期刊的埃及研究納入了116名性早熟用針劑治療的女孩,也證明了血壓的穩定性,認為針劑治療並不影響孩子的血壓。


長期部份:


體重部份:以單純的回顧文章來說,針劑治療可能短期內增加體重,在停止針劑後則會回復原本的狀態;而以統合研究進行統計分析,對於肥胖的盛行率其實沒有影響,相反的,還有發現在治療期間BMI下降的情況。


代謝性疾病部份:在一般體重的族群沒有影響,在治療開始就顯著肥胖的族群,有點增加胰島素阻抗的傾向(孩子們!控制體重呀!)

但在高血脂或糖尿病的發生率部份,統合研究的結果是不會提高風險。

此外,去年十月發表的義大利研究,則是發現治療期間血糖的代謝無論在肥胖族群或非肥胖的族群都有短暫受影響,但治療結束後就會完全恢復,也因此建議打針的孩子治療期間更要注意運動與健康的生活型態。(孩子們!打了針還是要運動才會長高呀!🏃‍♀)


婦科疾病問題:這部份真的超多媽媽在問的,甚至常有媽媽告訴我某某親戚告訴她打針會容易婦科病...我都告訴媽媽們,以研究來說,不打針才比較容易有婦科病。

以單純回顧文獻來說,確實有部份文獻提到性早熟打針的女孩有較高機率有多囊性卵巢,然而,文獻也提到許多研究早就發現,性早熟的女孩們本來就有更高機率有多囊性卵巢的問題,也因此並不能得到打針會導致多囊性卵巢的推論。

而以統合研究進行統計分析,對於多囊性卵巢的發生率是沒有顯著影響的。

事實上,針對這個議題,上個月阿根廷團隊也剛在兒童內分泌代謝期刊發表了一篇對比性研究,納入了已經來過初經的女性,將曾經打針/沒打針的性早熟女孩與一般女孩做比較,發現性早熟的女孩發生多囊性卵巢的機率是一般女孩的2.5倍,而有沒有打針並沒有造成差異。

因此,如果問我的意見,我會更傾向將多囊性卵巢歸因於性早熟本身,而不是針劑影響,只是當我們沒有把使用針劑治療的孩子跟沒使用的性早熟孩子一起做比較時,單純比較一般人群,就會產生這個交互影響而造成偏差。

青春期與月經週期與懷孕:在施打的過程中,因為荷爾蒙的壓制,懷孕機率降低(我們也不希望孩子在這時候懷孕吧...🤣),但在療程結束後,會恢復到原本的狀態。

此外,針對生殖能力的部分,2014年的研究論文發現,在235名曾經有性早熟的懷孕婦女中,有接受針劑治療的族群比較容易有自發性懷孕而非借助人工生殖協助。

針對月經部份,統合分析研究發現對於經血過少的發生率或子宮體積方面,針劑治療並沒有顯著影響。至於經痛,因為這蠻多跟體質還有子宮狀態有關,就沒有特別研究針對這個主題。


癌症部份:無論是回顧性研究還是統合分析研究,目前針劑治療與否都與惡性腫瘤沒有顯著相關性。



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從這些大量的研究報告可以發現,對於青春期的影響來說,促性腺素釋放激素類似物主要用來使性早熟孩子的生長速度回到青春期前,改善骨齡快速進展的狀況,以增加預期成人身高。

總結一下:

促性腺素釋放激素類似物可能有的常見副作用跟一般打針藥物類似,包含打針部位局部反應跟頭痛潮紅等等。比較少見的包含局部無菌性膿包跟假性月經。

在注射的療程內,短期可能有體重比較增加的狀況,也會影響血糖的代謝狀態,但並不影響肥胖發生率,停止治療後則會回復到原本的狀態,所以治療期間的運動跟飲食依然非常重要!

長期對身體的影響方面,在肥胖、代謝性疾病包含糖尿病跟高血脂、婦科疾病包含多囊性卵巢或經血過少、骨質強度、癌症風險方面,都沒有造成顯著差異;另外有單一研究發現有用針劑治療的性早熟孩子將來比較容易有自發性懷孕而非借助人工生殖協助。


回歸到我自己的臨床經驗,在施打的孩子們中,確實有一部分的孩子施打後體重上升,越超重的孩子這個傾向越是常見,但通常聊幾句最近生活的型態,我們就會知道問題所在--這些孩子打了針後覺得自己會長高,就更加不運動了...

相反的,打了針後體重有控制住,甚至三個月回來減了一公斤的也大有人在!

因為在門診,我常常會叮囑要改變生活型態,有的爸爸真的就每天帶女兒去打球,三個月回來,兩個人都變精實了,甚至整個人站姿都不一樣了,當然預期身高就有持續上升;另外也有孩子從小都不吃蔬菜愛吃肥肉的,在我嘮嘮叨叨的勸告後,更改了生活型態,討厭吃蔬菜就改吃菇類,不只體重減少了,連長年的便祕都解決了。


藥物是挽回孩子失去與即將失去的身高,但是愛吃油炸物、不吃蔬菜不運動的生活型態,本來就是性早熟的高風險族群,如果繼續這麼下去,我們用針劑幫助孩子,但如果生活型態拼命扯自己後腿,我們就容易得到一個比較沒那麼滿意的結果。

也因此,針劑治療不是一勞永逸,而是最主軸的治療,想要更好的成長效果,還是要有健康的生活型態搭配,這也是我們能給孩子一輩子的禮物。


回歸主題,因為促性腺素釋放激素類似物的療效與安全性通過了這四十多年的考驗,也才能夠持續在第一線,成為我們小兒遺傳內分泌科醫師用來治療性早熟的藥物,而我們也仍在持續為孩子們把關,為了大家的成長持續關注著用藥安全與最新進展。


另外也跟大家更新,現在國際上最新研究的口服生長激素刺激劑,剛完成第二期的藥物臨床試驗,我還在整理資訊,之後再跟大家聊聊最新進展。

這樣的藥物現在也還在臨床試驗,剛驗證有效性跟劑量,全世界小兒內分泌科醫師都很關注跟期待,如果真的有其他實證有效的口服刺激劑,我們就不至於集體關注等待這個新藥了,想要真正有效的口服藥,爸爸媽媽們跟我們一起關注期待吧!



2023年5月28日 星期日

睡不飽竟然會性早熟?-睡眠對青春期的影響

 

最近很常提到流言終結者,讓我們稍稍前情提要一下,這是一檔科普節目,主持人會收集各種都市傳說,嘗試設計科學實驗的方式,去驗證流言的真偽;實驗結果會以「流言證實(CONFIRMED)」「流言破解(BUSTED)」以及「有此可能(PLAUSIBLE)」三種結果作結。

而每次流言驗證最終結論會用蓋章或放上鐵製看板的方式,蹦的一聲砸在螢幕前,非常激動人心!


小時候只要有拿到電視遙控器的機會,我就會先轉到探索頻道看播流言終結者,那真是我那一天的小確幸

現在回想,也許科學驗證的精神,就是在那時候培養起來的。


回到今日主題,在研究睡眠不足影響的文獻,除了大量研究都有提到的生長激素分泌影響、肥胖、暴飲暴食甚至胰島素阻抗等等問題,還有一個引人注意的相關問題:「性早熟」。


睡眠與性早熟的關係,這個部分雖然陸續有不同國家的文獻佐證,但在我們的門診中比較少提到,而一般的衛教單張也比較少有,在台灣似乎還沒有受到重視。


又或者說,我們心底不願意提到的原因也許是,我們從小就在傳統價值觀訓練下,睡覺跟懶惰畫上等號,小時熬夜努力唸書,長大熬夜努力工作,於是爸媽工作過勞,小孩課業也重得過勞。我們對睡眠的重視遠遠不足其他國家,也造成了學生及成年人普遍睡眠不足危害。


那我們就來談談睡眠不足到底會造成什麼健康問題吧:睡眠不足會長不高好像很多人都聽過,但睡眠不足會性早熟?這是真的嗎?

看到這裡很多爸媽會很錯愕,防飲食防山藥防豆漿防牛奶,這麼認真預防孩子性早熟,最後竟然敗在睡不夠?


今天我們就來聊聊一個問題:「睡眠不足到底會不會造成性早熟?」

當然一樣地,我們從目前針對睡眠及性早熟的人體研究,來看看睡眠不足到底會不會造成性早熟?


先上結論:「在女生,會;在男生,有此可能(PLAUSIBLE)」。

許多研究都發現,在睡眠不足的孩子身上,無論是女生初經或長陰毛的年齡、男生初次夢遺或長陰毛的年齡,都有較早的狀況。

也就是說,睡眠時數的充足與否,與青春期的起始時間有關聯。


但為什麼不是「流言證實」呢?我必須以自己新陳代謝科本業負責地說,研究報告主要集中在女孩,而在男孩身上則結果較不顯著,而睡眠對於青春期影響的生化途徑及內分泌變化,也還停留在假說階段,也因此我們會稍微保守一點。



關於睡眠時數的研究,也有一個相應的難點,就是多半是問卷制,畢竟我們實在不可能抓一群孩子,強迫他們長期睡眠不足,來研究他們是否被引發性早熟,也因此沒辦法以臨床試驗的規格,進行研究,只能做普查型研究,針對睡眠不足與青春期起始時間的相關性,進行驗證。


在開始前,我們先了解一下,所謂充足的睡眠是多少時間?

按照美國家庭睡眠協會的指引,在小學的孩子,大約是9-11小時,與此相應的,大多數的睡眠研究,也切點在9小時,以一周平均每日睡眠時數少於9小時為睡眠不足組,超過9小時為充足組。

而進到中學的孩子,則不要少於8小時,在台灣人普遍認知是睡夠八小時就好,甚至因為作業做太晚而連八小時都睡不到的狀況下,也許有點顛覆大家想法。

也要提醒,睡不飽跟孩子的注意力不集中、行為問題,與衝動控制等等都有相關,睡眠遠比大家以為的還要重要。


本文中我們會以日本、以色列、美國、台灣、中國等地的研究來總結,分成睡眠不足與青春期起始時間的關係、以及可能的相應機制來進行介紹。


早在1993年,日本東北實驗醫學期刊發表了日本團隊的研究,研究總共納入了在東京單一學校國小及國中部共254名9-15歲的日本女孩,在小四到國三的年級,以同一學校收案的方式排除父母社經地位造成的差異,並且在身材評估和性徵發育的部分,以兩位學校保健室護理師老師檢測及評估,睡眠的部分採用問卷調查,研究沒有特地設定睡眠時數切點,但將身高、體重、睡眠時數、入睡容易度、入睡時間是否規律與初經來潮時間做相關性檢驗;發現在初經來潮的時間上,睡眠的時數是有顯著負相關的,也就是睡眠越長,初經來潮時間越晚,但在入睡容易度和入睡時間是否規律方面,與初經來潮時間則無顯著相關性。


在2009年發表在睡眠期刊上的以色列研究,總共納入9.9-11.2歲的41位男孩及53位女孩,共94人,使用性成熟度評分的方式研究青春期與睡眠的關係,有82人完成了第二年的評估,72人完成到完整三年的評估,經過回歸分析後發現,入睡時間延遲(晚睡)、睡眠時數減少、半夜醒來次數增加、睡眠品質不良,都跟較高的性成熟度相關,而且晚睡跟睡眠時數減少和青春期發育的相關性最高。

(下圖是研究中圖表:上圖中,橫軸是睡眠時數,下圖中,橫軸是上床時間,縱軸都是在追蹤期間青春期性徵成熟度變化,可以看到睡眠越充足的孩子,性徵成熟得比較慢,越晚睡的孩子,性徵成熟越快)


Pic from Avi Sadeh, DSc and others, Sleep and the Transition to Adolescence: A Longitudinal Study, Sleep, Volume 32, Issue 12, December 2009, Pages 1602–1609


在2018年發表在青少年期刊的美國研究,以一個大型研究的數據收集方式,使用美國國家兒童健康與人類發展機構制定的「早期兒童照護與青年發育研究」Study of Early Child Care and Youth Development (SECCYD)的研究資料,這個大型研究計畫總共追蹤了1364個家庭,從1991年小孩健康足月出生,到2006年孩子15歲半,共有488個男孩跟478個女孩加入青春期成熟度的評估,從9歲半開始到孩子15歲半,每年進行青春期成熟度的評估;研究發現,在校正過種族與BMI之後,在女孩來說,入睡時間、起床時間、與睡眠時數,跟青春期發育(無論是胸部發育或是陰毛發育)都有顯著相關,睡眠較少的女孩和作息較晚的女孩,青春期發育較早,在8歲半跟和11歲半時,平日晚睡跟陰毛較早發育(青春期相對後期的性徵表現)的關聯會比胸部發育的關聯性更強,同樣在11歲半時,平日睡眠時數少的女孩會有較早的陰毛發育;在男孩的部分,在8歲半時,平日晚睡的男孩相比平日早起的男孩,陰毛發育的進展速度會更快,但在睡眠時數方面,就沒有女孩那樣的顯著差異。


2019年發表在兒科研究期刊的北醫陳揚卿副教授團隊的研究,使用「台灣兒童健康研究」的資料,於2010年總共納入14個台灣社區,評估了3109個孩子(性別比平衡,50.4%是男孩),在11、12、18歲時分別進行再次評估,收集有孩子們分別在6-11歲時的BMI與11、12、18歲時的青春期成熟階段。

考量到主要目標是體重研究與性早熟的關係,研究將孩子們分為四個組別:1.健康體重組 2.BMI快速成長組 3.慢性過重/肥胖組 4.早期暫時性過重/肥胖組;這當中,第三組慢性過重/肥胖組有著最高的性早熟風險,而研究中也發現,這個族別的孩子睡眠品質較差,可能是性早熟風險的部分原因,研究建議改善睡眠品質可能可以減少慢性過重/肥胖孩子性早熟的風險。


2020發表在環境健康與預防醫學期刊的大規模中國研究,在2017年12月使用一周時間(注意時間避免研究重複),於重慶市綦江區評估了5461名青春期學童,挑選了小三到國三的年級,分別在同地區的6所小學及5所中學,隨機挑選6-8個班級進行研究,參考了先前青春期起始時間相關研究的影響要素,使用約耗時40分鐘的問卷,並且研究有將學生分為睡眠充足組(6-12歲有睡滿9小時,13-18歲有睡滿8小時),以及睡眠不足組,睡眠時間則是一周之中五天週間跟兩天週末時間的平均,經過分析發現,充足睡眠與青春期起始較早early pubertal timing有顯著負相關,也就是充足睡眠是具有保護效果的,另外研究也發現,較晚的上床時間(晚於十點),與較早的青春期起始有正相關性,也就是,晚於十點睡覺,性早熟風險較高。


以上的這些,是比較具代表性的幾個國際期刊發表的研究,在中國本土,也有一些當地期刊的研究,以下也會列舉幾個做統整:

在2016年、2018年及2019年,分別在不同的中國醫學期刊上,有針對睡眠時數與青春期發育的大型研究,因為人數量級較大,也不失參考價值;中國的研究同樣以美國家庭睡眠協會的指引為主,定義一周平均每日睡眠時數9小時為充足睡眠,比較不同的是,針對男性比較少以西方標準的睪丸發育或是變聲為青春期成熟度指標,而是以男生首次夢遺為評估指標,對比女孩的初經來潮。


2016年在中華流行病學雜誌發表的研究,採用分層整群隨機抽樣的方式,研究在2013年重慶市5372位男孩、5126位女孩,總共10498位5-18歲的孩子的首次夢遺和初經來潮,與環境及飲食作息的關係,研究將年齡因素作為調整因素,以其他相關因素做為為自變量,以女孩初經來潮與男孩首次夢遺作為因變量,進行多因素邏輯迴歸分析,發現在女性初經來潮的部分,睡眠不足,意即每日睡眠7-9小時的女孩,與初經來潮、性發育提前有顯著相關;在每日睡眠超過9小時的組別,則沒有相關性。

這份研究在男孩部分,則沒有如女孩般顯著差異,相反的倒是吃比較多高能量零食有相關...


雖然這份研究沒有看到男孩的相關性,但在隔一年2018年發表在中國學校衛生期刊的大型研究,則更進一步提供了男孩的睡眠充足與否與青春期發育的關係,這份研究就不侷限在重慶了,而是使用了2014年全中國學生的體質與健康調查研究數據,總共納入63464名11-18歲的男孩,直接切分成睡眠較充足和睡眠較少組,而且研究更是進一步將睡眠充足定義在7-12歲9小時、13-15歲8小時、16-18歲7小時。

其實研究是想定義睡眠充足組的,也就是7-12歲10小時、13-15歲9小時、16-18歲8小時,但能夠符合的比例實在太少,只好退而降一個小時(這可怕的升學壓力啊....),在研究中也發現,13歲的睡眠較充足可以佔到41.42%,但國三的孩子普遍比較睡不飽,睡眠較充足的只占到17%,而總的來說睡眠較充足的比例大約為30.02%(在中國可怕的升學壓力下也還是有1/3的孩子能睡飽的!)

研究中發現,睡眠較充足與男孩初次夢遺的年紀呈現負相關,睡眠時間越長,在同齡狀況下初次夢遺的發生概率是越低的,而首次夢遺的提前說明了青春期的提前啟動,也因此本研究是支持睡眠不足會和男孩性早熟有相關性的。


2019年發表在中國兒童保健雜誌的研究,同樣是使用了2014年全中國學生的體質與健康調查研究數據,納入了9-14歲的女孩48096名,同樣分成睡眠充足組跟睡眠不足組,總的來說睡眠充足的比例大約為31.34%,跟上個研究的男生睡眠狀況差不太多,而研究也發現,在除了最小的9歲年齡段外的女孩,相對於睡眠充足組,睡眠不足組女生出現初經來潮的概率顯著較高,也就是說此研究同樣支持睡眠不足與性早熟是有相關性的。


綜合上述的研究成果,睡眠不足與性早熟在女孩來說確實是有明確相關性的,在男孩方面,則有少量大型研究依然支持睡眠不足與性早熟的關係。



而機轉的部分,是另一個大難題,也是現在學界依然在研究的部分。

我讀了數十篇睡眠與荷爾蒙相關的研究,大抵上直接的相關性我會將之分為兩類,因為涉及複雜的內分泌路徑與基因的解讀,下文會稍微總結,而不會太多深入學術性的探討,以免混淆;而間接則是因睡眠不足導致容易肥胖,雖然上述提到的研究都已經有針對BMI去做校正,也就是學界大家都一致認同肥胖確實是和性早熟有著極為密切的關係,但睡眠不足造成的肥胖在性早熟方面的影響還是不容忽視,非常多文獻指出睡眠不足與肥胖的相關性,幾乎都在權威的期刊,而且單純睡眠時數的不足,比作息的規律性或是上床時間晚,跟肥胖更有相關性!

以最新近的來說,就在去年2022年5月剛在肥胖國際期刊發表的美國研究,研究了4-13歲的美國孩童144名,高規格地讓孩子們使用穿戴是測量工具一周時間,去量測睡眠的狀況,以確認到底是上床時間、睡眠規律、還是睡眠時數跟脂肪累積最有關係,結果發現,睡眠時數與體內脂肪的相關性最高!睡不夠最胖!


直接性的機轉,則分為兩類,一類和Kisspeptin有關,一類和雄性素Androgen有關。

Kisspeptin是一種在腦內與腦-性線軸相關的蛋白質,Kisspeptin會通過刺激GnRH神經元的活性來調節性腺激素的釋放,在青春期的開始,Kisspeptin的分泌水平增加,刺激GnRH神經元的活性,進而促使性腺激素的分泌和性腺的發育,而小鼠的研究中發現,日照時間會影響退黑激素的分泌,以及影響Kisspeptin的水平,而有些假說提出,退黑激素可能改變性腺激素對Kisspeptin的負回饋。

在日照減短的狀況下(秋冬季節),小鼠實驗中發現,延長的退黑激素分泌似乎會減少Kisspeptin的表達,進而抑制性活性;而在接觸長日照(春夏季節)一段時間之後,退黑激素分泌減少,Kisspeptin的分泌增加,小鼠的性活性也增加。

因此有假說提出,足量睡眠可能會增加退黑激素分泌,進而抑制大腦的Kisspeptin的分泌,降低腦-性線軸活性,讓青春期發育時間延緩。

(下圖是研究中圖表:較少日照讓退黑激素比較多,抑制RFRP神經元,也因此抑制了Kisspeptin神經元,間接減少腦-性線軸活性)

Pic from: Boafo, A., Greenham, S., Alenezi, S., Robillard, R., Pajer, K., Tavakoli, P., & De Koninck, J. (2019). Could long-term administration of melatonin to prepubertal children affect timing of puberty? A clinician's perspective. Nature and science of sleep, 11, 1–10. 


雄性素則是和陰毛的生長相關,有一類假說是,因為長期睡眠不足會引發身體的壓力,身體受到壓力之下會產生更多的腎上腺素,腎上腺更活躍之下製造更多雄性素,也因此會更早出現陰毛。


說了這麼多複雜的內分泌代謝途徑,我知道這是我們新陳代謝學術宅宅才比較感興趣的範疇...


總結來說,學齡兒童需要的睡眠時數,至少要9個小時,並且10點以前入睡為佳,長期的睡眠不足,可能導致青春期更早發育,也會影響兒童的肥胖及身心狀況,比起熬夜,早睡早起是更好的選擇。

我記得我小時候九點多就睡了,現在想想還挺幸福的,而且是睡熟到早上起床在床底下,怎麼滾下去的自己都不知道...


睡不飽的危害比我們想的都更嚴重,成長只有一個窗口的時間,除了注意飲食之外,也要讓孩子睡夠一點,今天晚上,早點上床吧!

擔心性早熟?晚睡的風險可達七倍!

暑假馬上要到了,這幾天,陸續考完期末考的孩子們歡樂地來到門診,眉飛色舞,暑假有許多有趣的安排。 根據往年的經驗,暑假期間除了孩子們 飲食大失控 ,變成 沙發馬鈴薯 窩在螢幕前,導致暑假後 回診整個人腫一圈 之外,暑假期間的 睡眠作息也都非常混亂 。 上學期間是課業壓力大,很難早睡...