成長不是等久了就會輪到－那些常見可治療的身材矮小疾病(下集)

這集我們要來談談健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

我們都知道健保有預算考量，針對較為嚴重的狀況，才會有給付，也因此，這些疾病是以自費生長激素治療為主的。

在開始前針對上集有個勘誤，努南氏症原本是健保不給付的疾病，在忙得天昏地暗的疫情期間，於111 /11/1開始，健保有給付確診努南氏症候群的孩子的生長激素給付。

上集沒有解釋到的努南氏症，原本也就打算在這集進行解說，也因此，這集會從最新列入健保給付生長激素的努南氏症候群開始。

努南氏症候群健保給付生長激素規定

生長激素給付的原則，還是跟上集一樣，6歲以後開始治療，身高要小於三百分位而且生長速度要未滿一年四公分，追蹤半年以上，骨齡男生16歲以下、女生14歲以下。

努南氏症診斷的部分，因為努南氏症的臨床表徵相對之下明顯，也因此，健保有列出主要的表徵，且需要搭配基因診斷報告，才能進行確診及申請。

臨床表徵診斷：

分為主要表徵和次要表徵，確診的標準可以是2個主要表徵或4個次要表徵，或者折衷各半：1個主要表徵加上2個次要表徵。

主要表徵的典型臉部表徵包括：額頭高且寬、眼距過寬、內眥贅皮、眼尾下垂、低位後轉耳、耳外緣厚、高顎弓、小下巴、脖子短、後頸

厚及後枕髮線低。

其他包含肺動脈狹窄、肥厚阻塞型心肌病變、身高小於3百分位、雞胸或漏斗胸、同時合併智力障礙，隱睪及淋巴循環不良。

如果有記得上一集內容的話，可以發現，這些表徵和透納氏症會有部分的重疊，也因此從前努南氏症被說是男生的透納氏症，也就是女性才會有透納氏症，而男性如果有相似的表徵比如蹼狀頸、矮小、脖子短小下巴等等的狀況，會優先考量到努南氏症。

另外值得注意的是，因為努南氏症的基因遺傳，是顯性遺傳，意即雙股的DNA中，只要有一股變異就會表現出臨床徵象，所以家族史也是診斷的一環，第一直系血親有努南氏症診斷也是主要表徵的一個要素。

而次要表徵的部分就是比較寬鬆程度的主要表徵，比如臉部特徵不太典型但是有疑似、心臟有其他心臟缺陷、身高小於10百分位、胸廓不用到雞胸或漏斗胸但是有過寬、第一直系血親不用確診但是疑似有努南氏症，以及最後一項的智力障礙，隱睪及淋巴循環不良符合其中一項即可。

而除了健保規定的這些臨床表徵，努南氏症也因為是Ras路徑的基因異常，會導致過度生長，因此會有比較多痣的狀況，也常常會見到眼皮比較浮腫，眼瞼下垂、鼻子特別寬會有點像蒜頭鼻的狀況。

在這樣的孩子，有另一個特色就是常見生長激素分泌低，以研究來說，2001年的論文就發現了，努南氏症的孩子對生長激素的刺激不敏感，整天來說生長激素的高點相對沒有出現，因此生長因子也就不足，這部分和身材的矮小有關，也因此文獻也支持在努南氏症的孩子身上施打生長激素可以促進其生長發育。

另一個部分則是基因診斷的部分，目前健保認定的基因變異部分包含：PTPN11、SOS1、RIT1、RAF1、RRAS2、LZTR1、SOS2、KRAS、NRAS、BRAF、MAP2K1 (MEK1)、PPP1CB 等努南氏症候群相關基因之任一致病性變異或拷貝數變異，這些基本上是要進行基因檢測才能確定的狀況。

以上是努南氏症候群的治療的補充。

接下來我們就進到本次主題的四個常見疾病，這些都是實證醫學已經證明可以使用生長激素治療的，並且在歐美各國已經取得了適應症，並且廣泛被治療，但在台灣有部分取得適應症，然而健保目前未有給付，仍需自費的部分。

分別是：

生長激素缺乏

Silver-Russell症候群

胎兒小於妊娠週數且成長落後

原發性身材矮小

生長激素缺乏症上次我們有說過了，會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

也許大家會覺得奇怪，那不是健保有給付嗎？

這就又回到，健保的財政評估部份了，因為健保只能針對最嚴重的狀況作補助，也因此，規定會很嚴格。

醫學診斷上，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，也就會影響整個內分泌和生長發育，也因此，無論在台灣還是歐美，生長激素的適應症都是切點在10ng/mL。

但是健保給付的標準是小於7ng/mL。

也就是說，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，也需要使用生長激素治療，會有較佳的成人身高與發育狀況，但是這些孩子是需要自費使用的。

這也是我們遺傳內分泌科有時候面臨的困難；疾病的診斷與健保給付的切點不一致，我們知道孩子生病需要幫助，但這個幫助會需要自費...比如性早熟的診斷是8歲以下女生9歲以下男生有第二性徵的發育，但健保給付的是7歲以下開始發育，意即在7-8歲這個時間段內發育的小女生是醫學上的性早熟，但是治療的部分沒有給付。

這個部分即使是其他兒科醫師也時常一頭霧水，需要有經驗的遺傳內分泌科醫師去釐清和分享經驗才能擬定合理且適合孩子家庭狀況的治療計畫。

以下則再次按照順序介紹疾病：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）常見表徵：

Silver-Russell症候群（西弗氏症）主要是基因的變異造成，變異的位置主要在第11染色體的短臂上，大部分和小胖威力症有一樣的機轉，來自基因的印痕功能缺陷，也就是需要被標註為爸爸來的基因註記位置並沒有被註記，基因甲基化異常，造成全身組織發育不良，主要的臨床表現都源自於各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，寶寶在子宮內就會很小隻，足月而出生不滿2000克也十分常見，而這個一路小隻的狀態就會持續直到成人，即使生長激素濃度是正常的，也會身材矮小。

骨齡延遲：因為骨頭的發育不良，X光的骨齡判讀上也容易發現骨齡與實際年齡相比較小的狀況。

三角臉、相對大額頭：因為孩子的骨骼會發育不良，在中臉及下臉部會發育慢而小，相對的因為額頭及顱骨的發育源於腦袋的發育，患者的腦袋沒有顯著發育異常，因此頭圍會正常，兩相比較之下，顯得下巴非常小額頭非常大，甚至會有點像外星人的三角臉，因為全身都小只有額頭跟顱骨正常，乍看會以為是頭過大。

肢體不對稱：因為骨骼和肌肉的發育不良水平不一，因此常常可見左右臉不對稱，可能有一邊的咬肌比較明顯或比較澎皮，另外一邊則很細瘦，也常見左右手腳長度不對稱、肌肉發育不對稱，一隻腳大腿長一隻腳短、一隻腳瘦瘦一隻腳粗，甚至兩邊鞋子要買不同號的，通常我們會伸長兩條腿，由小腿脛骨將手指上推到膝關節，定位兩邊的差距，超過兩公分可能需要轉介骨科，會有步態問題、更甚者需要開刀固定一邊的長度等另一邊長，否則長大後也會有關節過度耗損而關節炎需要提早換人工關節等等狀況。

一或多肢的指頭彎曲：最常見的就是第五指最後一個指節內彎，原因是倒數第二個指節的骨頭畸形，不是長方形而是三角形，導致後面接著的骨頭順著三角形的邊就往內彎曲，但這個特徵在許多疾病都會發現，比如染色體異常也常常有第五指彎曲的狀況。

嬰兒及幼兒期低血糖：因為發育不良，低體重，身上也沒有太多肝醣儲積和能量來源，因此容易在小時候有低血糖的狀況。

有Silver-Russell症候群的孩子已經有文獻證明使用生長激素可增加成人身高，臨床上也有孩子在自費施打之後，每年成長速度趕上一般的孩子，但生長激素無法改善肢體不對稱的問題，嚴重的還是需要外科治療。

胎兒小於妊娠週數且成長落後常見表徵：

胎兒小於妊娠週數就是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻。

一般來說在兩歲前，有80-85%的孩子會一路追趕，長到爸媽給他們的生長潛力，也就是如果爸媽給的身高大概在平均數，孩子可能一路飆破10百分位線，衝到50百分位線上下，讓爸媽備感欣慰及成就感。

但這也意味著有15-20%的孩子一路就沒有追上。

研究認為，這些孩子在出生前細胞數就比較少，也因此在出生後有較少的細胞可以進行分裂和發育，生長速度較慢。

這些病人常常只有身高長不高，特徵不明顯，也不太會有骨骼發育異常的表徵，就是均勻的小隻，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長，最終的成人身高也幾乎就在3-10百分位線的範圍，也就是女生大約150公分、男生大約160公分上下。

值得注意的是，這樣的孩子應該是緩慢地順著某個生長百分位線，而不會一直往下掉，也就是成長落後是持續的，而不是越來越嚴重，應該是沒追上，而不是持續下落；若有持續下落的狀況，還是要優先擔心內分泌的問題或其他疾病狀況。

臨床經驗上，我自己常常遇到的胎兒小於妊娠週數且成長落後的孩子，在抽血確認內分泌狀況後，常常是生長因子卡在及格邊緣的，也就是比平均值再小1-2個標準差的水平；我常和家屬解釋這就是勉強夠他自己沿著生長曲線百分位線生長，但是不夠他往上追趕，所以一路都沒能追上。

這樣的孩子，研究證明，使用生長激素幫助他追趕，是能夠增加最終成人身高7-10公分的。

但有一個前提，這樣的孩子的自費生長激素治療，在美國是2歲就可以開始，歐洲是4歲開始，然而生長激素的補充，就是在他分泌不那麼充足的基礎之上，給他補足讓他去追趕，也就是整個成長期都要持續給予才能維持足夠的生長不至於遲滯，這樣的治療通常要持續到12-14歲，也就是成長已經完成得差不多的時候。

雖然研究顯示對成人身高的幫助很大，這7-10公分幾乎是大家夢寐以求也買不到的數字，但即使是4歲開始治療，到12歲也是8年的長期抗戰。

也因此，在這些孩子的治療，我們通常會特別跟爸媽討論整體計畫，何時開始、如何評估、何時結束，也因此有時候會建議使用每週的劑型，以增加配合度和治療效果。

唯有完整的、可以持續的治療計畫，才能達到最好的治療效果，給孩子最好的幫助。

原發性身材矮小常見表徵：

最後的一類比較特殊，也就是所謂的原發性身材矮小。

這個診斷，只有在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。

也就是，這類的孩子除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

原發性的意思就是，目前找不到特定原因，但一路就是長不高，而這當中以學術共識而言，又以是否合於爸媽給的成長潛力而分成家族性的身材矮小或非家族性的身材矮小，如果以爸媽的身高計算出生長潛力後，孩子現在的身高的百分位是落後於預期身高百分位1.6個標準差以內，那就是家族性的，超過1.6個標準差，則定義為原發性非家族性身材矮小。

一般歸類在體質。

當然最近陸續有文獻發現，很多從前被當成是原發性身材矮小的孩子，做了基因檢測發現其實是SHOX基因缺乏症或生長板/生長因子代謝路徑相關的基因變異，只是從前的技術還不足以發現這些源頭。

也因此，近年越來越多文獻建議，原發性身材矮小應該進行基因檢測，包含SHOX基因的檢測，生長因子受體基因檢測，基因晶片，或是全外顯子基因檢測。

另外值得注意的是，除了基因變異之外，這一兩年也陸續有文獻研究這些孩子的腸胃功能，發現在原發性身材矮小的孩子中，有較高比例的孩子患有胃幽門螺旋桿菌感染、發炎性腸道疾病、乳糖不耐、乳糜瀉等等腸胃不適，而且有腸胃狀況的孩子體內生長因子偏低，但接受生長激素激發試驗的數值又都是正常的，顯示腸道的狀況也很可能造成生長因子偏低進而造成身材矮小。

這也是一些有趣的主題，如果以後有機會，我也想寫一篇關於這些研究的統整分享，跟大家聊聊，近年來＂原發性＂身材矮小的診斷，不斷被更新和挑戰的過程。

而原發性身材矮小的孩子，也符合生長激素治療的適應症，在六到八歲可以開始進行生長激素的補充，文獻目前普遍認為，補充生長激素到追蹤生長因子時，能維持在大於平均值1-2個標準差，能夠改善孩子的最終成人身高，大約在4-5公分左右，這當然不是多麼童話化的長高數字，也因此坊間某些以長高為號召的單位，很少基於醫學證據去實際跟家長溝通合理的期待是什麼，這些反而是我在診間會跟家屬好好討論的，也是一名負責任的小兒遺傳內分泌科醫師的專業及職責所在。

同時也會收到許多家屬反饋，雖然不能讓孩子長到一百八，但是兩位都不到一百六十的家長對於一百五十八的孩子能夠長到一百六十三，還是覺得很值得，因為他們兒童時沒有這樣的資源可以使用，他們自己知道箇中辛苦，長大了再願意花錢也沒有得買，所以依舊願意和孩子溝通、自費施打；有的爸媽則是不願意還有能為孩子做的卻沒做，不想錯過最後機會，也因此希望自費施打。

無論最終決定為何，通盤了解適應症、藥物的好處與壞處、有對藥物的合理預期及通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療，也是我們最初的希望：孩子能因為我們的愛而長得更健康、有更好的未來。

總結來說，健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見身材矮小疾病包含：生長激素缺乏、Silver-Russell症候群、胎兒小於妊娠週數且成長落後、原發性身材矮小。

生長激素缺乏症會造成生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。診斷方面，兩種不同的生長激素激發測試都小於10ng/mL，就是生長激素缺乏，而健保給付的標準是小於7ng/mL，因此，在7-10ng/mL的孩子，符合醫學診斷上的生長激素缺乏，但需要自費使用生長激素治療。

Silver-Russell症候群（西弗氏症）會造成生長遲緩、骨齡延遲、三角臉、相對大額頭、肢體不對稱、一或多肢的指頭彎曲、嬰兒及幼兒期低血糖。

胎兒小於妊娠週數且成長落後則是相較起同週數的體重，寶寶的體重在10個百分位以下，也就是所謂出生就小隻，出生後一直到兩歲都沒有追上遺傳的身高潛力；通常只有身高長不高，特徵不明顯，一路貼著3-10百分位線，緩慢而持續地成長。

原發性身材矮小則是需要在完成了抽血檢測、內分泌檢測、骨齡檢測等等的項目，確認不是內分泌疾病或骨骼異常，不是大隻雞晚啼大器晚成的體質性發育遲滯，不是貧血營養不良等等原因之後，才能下診斷。除了身材矮小之外，外觀是看不到其他顯著異常的。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，在及時介入及治療的狀況下，對最終成人身高會有相當的幫助，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

回歸到一句話，成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，基於孩子個別的狀況，和專業醫師討論通盤的成長計劃，這才是對孩子最好的決定與治療。

讓我們一起陪伴孩子長高、長好、長健康。

成長不是等久了就會輪到－那些健保有給付及常見的身材矮小疾病(上集)

能夠長高長大，是很多孩子的期待，有許多孩子一直在等待自己長高的那一天，身材較為矮小的孩子也會期待著自己有一天不再被當成＂細漢仔＂，但並不是所有孩子都能夠等到期盼的那一天。

這次的文章會聚焦在健保有給付生長激素治療的身材矮小疾病，因為這些疾病的錯失會讓人更加扼腕而心痛。

前幾天小兒內分泌科的世綱學長參加骨科的成長相關講座時，講到一位前輩分享：小兒內分泌科醫師一定有一個令人難以忘懷的「關鍵時刻」，那是我們蛻變為資深醫師的契機，那個時刻就是把孩子弄哭的時刻。

學長的這句話讓我深有所感。

作為遺傳內分泌科醫師，我在門診也經常會遇到做完檢查後沒有異常的孩子，孩子對於自己的體質就是比較矮小很難接受，家屬也特別難受；有時候也有性早熟的孩子，來時生長板已經關閉，我們做完檢查後，也要想辦法寬慰孩子與家長，尤其是爸爸媽媽的罪惡感，對於孩子長不高、有青春期跡象但沒有及早就醫評估或介入，許多爸媽跟孩子會在門診中抱著哭泣，這些都讓我們感受到任重而道遠，我們需要跟家長和孩子們溝通的、衛教的，能夠及早透過警訊而挽救的，還有許多許多。

而有個讓我印象深刻的狀況則相反。

一位國中女生，特別請了假到我下午的門診，身高一百四十公分，從小就是比別人矮一整個頭，孩子說她真的受不了了為什麼她還沒長高？想來做檢查。

因為天氣還涼，孩子穿著厚厚的外套，但我一眼就先看到了蹼狀頸，當下內心就有些警覺，結果一問之下，孩子經期已經來了許久，外套脫下，已經是成年女性的第二性徵。

家中父母和她說再等等之後就長高了，但孩子等不了了，自己上網看到資訊才知道有這種門診可以看，所以她想了真的很久才敢告訴媽媽她想來看門診。

孩子的身體檢查讓我優先懷疑到透納氏症，透納氏症是染色體缺失的疾病，常常會有青春期晚熟的狀況，但是有的病人不一定有外觀異常或是青春期晚熟，但身高通常會在140公分上下；

而這是健保有給付生長激素的疾病，在骨齡14歲以前，有確診Ｘ染色體部分或全部缺乏，加上追蹤半年以上身高成長小於每年四公分，是可以專案申請使用生長激素的，而這樣的孩子使用生長激素後會挽回許多身高，不至於卡在最終身高140上下。

但我問完病史的時候，就知道孩子的骨齡來不及了。我很委婉地告訴她先骨齡確認，但可能結果不會如她預期的，孩子聽懂了，當場眼眶就開始紅了，X光顯示，孩子的骨齡已經15歲了，孩子在診間哭得很隱忍，國中的女性已經很有性別和自我意識，長期苦於被當成小三小四的孩子看待...

這樣的經驗真的會讓遺傳內分泌科醫師特別心痛。

健保彌平了醫療的不平等，讓有較嚴重疾病狀況的孩子不致於因為經濟因素而得不到必要的治療；然而知識和資訊的不平等，還是造成了健康的不平等，補助在那裏、然而不知道補助就等於沒有。

希望有更多人知道成長發育門診，能夠把握應該接受專業評估的時機，希望孩子不再只是抱著期待的心等著輪到自己長高而後落淚錯過，而是在還來得及的時候介入...

以下就來介紹健保有給付生長激素的幾種疾病狀況，以及他們的臨床表現．希望能夠引起爸媽對有類似狀況的孩子的警覺；另外針對幾種常見而可以治療的身材矮小疾病，考慮到篇幅，會在下集進行說明及區別。

健保給付生長激素規定

我們就先最簡單的從健保給付的條文開始，給付的規定很長，包含追蹤及停藥等等的條件，因此可以參考馬偕兒童醫院兒童內分泌科網頁。

總結來說，有分成三個大類：

1.生長激素缺乏症

2.透納氏症候群及 SHOX 缺乏症

3.普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）

規定十分繁雜，為了方便理解，我統整了治療申請最基本的共通需求：1.必須由醫學中心或區域醫院具小兒內分泌或小兒遺傳、新陳代謝專科醫師診斷。

2.身高低於第三百分位，且成長速率一年小於四公分，每隔三個月一次，有至少六個月以上之醫療院所紀錄，才可以提出專案事前審查。

3.治療最多到女生骨齡14歲、男生骨齡16歲。

診斷的部分：

1的生長激素缺乏症主要為臨床診斷，需要住院進行生長激素激發測試，確認有病理性生長激素缺乏症。

2和3的診斷則是源於基因疾病，因此需要基因診斷，需要送基因檢測，並且持續追蹤。

治療的起始年齡：

生長激素缺乏症並沒有年齡限制，因為是人體的天生缺乏需要補充，因此如果符合標準，專案申請通過，並沒有年齡限制。

小胖威利症也沒有年齡限制，因為醫學實證發現，施打生長激素不只是促進身高發育，還可以讓低張力的小胖寶寶增加肌肉減少身體脂肪比例，增進日常活動狀態及肌力，因此並沒有年齡限制，我們的經驗也是很多從小寶寶就開始施打。

透納氏症候群及 SHOX 缺乏症則是從6歲開始，可以提出申請進行施打。

其他健保沒有給付，但是生長激素可以治療及幫助的常見疾病：Silver-Russell症候群、努南氏症、胎兒小於妊娠週數且成長落後。

這些疾病我會在下集一併介紹。

而可以使用生長激素治療，但目前沒有給付的慢性腎臟病，因為多半會在醫學中心做追蹤，這次礙於篇幅就先不會介紹。

疾病的臨床特徵

對爸爸媽媽來說，最重要的事情其實不是這些醫師們要負責申請的專業條目，而是臨床的表徵，和什麼時候要擔心要帶孩子來評估、什麼時候又可以放寬心。

但我依舊將給付的規定放在最前面，也是希望爸爸媽媽了解，健保給付的項目考慮財務狀況有很大的限制，而規定也很嚴格，我們醫師端很願意幫忙，但是追蹤時間就是不足、或是骨齡就是已經超過，我們也很惋惜...因此把握治療的黃金時間，要借助爸爸媽媽的警覺。

因此，接下來的篇幅，會以每個疾病為主題，介紹各自的特徵表現。

在開始之前，還是要再強調一次，成長是多面向統合的結果，需要高度專業的判斷，很多層面都可以影響成長，撰寫文章是希望讓更多爸媽有所警覺，而不是希望爸媽套用這些表現嚇自己，孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，這才是最重要的警訊，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

以下介紹疾病：

生長激素缺乏症常見表徵：

生長激素缺乏的原因可能有很多，包含基因疾病、腦部腫瘤、腦部內分泌系統發育異常、受體表現異常等等，主要的臨床表現都源自於應該接受生長激素刺激的各器官系統不能正常發育。

常見的外觀表現包含：

生長遲緩：這是最主要的表現之一，每年長高不到4公分，並且身高持續落後就是警訊。

嬰兒和幼兒低血糖：因為生長激素是逆境激素，在身體缺乏血糖時會分泌來促進血糖上升，因此生長激素缺乏的孩子常常在嬰幼兒期有低血糖的表現，甚至會因此影響智能發展。

娃娃臉：生長激素會促進骨骼的發育與成熟，生長激素缺乏的孩子相對骨骼發育落後，也因此面部特徵會看起來特別小，甚至中國有一些案例，生長激素缺乏症患者一路沒有被診斷出來，到成年後身高才120公分上下，面部特徵完全就是小小孩。

肌肉張力不足、疲勞及肥胖：因為生長激素會主導肌肉合成，以及身體的代謝，因此生長激素缺乏會相對肌肉無力，也更容易疲累和發胖（所以不是生長激素缺乏就一定全身都小喔，也可能胖胖圓圓但是軟軟的長不高）。

頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲：生長激素會促使骨頭生長成熟，也和相對應的外胚層發育相關，因此生長激素缺乏除了骨齡會落後外，頭髮、指甲和牙齒也會有發育問題。

延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖：生長激素缺乏可能會導致青春期的延遲，性器官發育不完全，性成熟時間較晚。

透納氏症候群及 SHOX 缺乏症常見表徵：

透納氏症候群是染色體X缺失的疾病，可能源自於X染色體部分或全部缺乏，不同的缺失程度會影響臨床的表現，因此表現的差異性較高，但因為其中一個主導身高的基因SHOX基因位在X染色體上，因此病人95%以上都會有矮小的問題，身高通常會在140公分上下；並且大約2/3會有青春期晚熟或者無法順利出現第二性徵的狀況，但是有的病人不一定有外觀異常或是青春期晚熟。

常見的外觀表現包含：

出生時手足背淋巴水腫、蹼狀頸、乳頭間距寬、後髮線較低。

以主動脈畸形為主軸的心臟疾病。

腎臟畸形。

骨骼畸形：常見是大關節外翻，比如手肘外翻、膝外翻、手腕刀叉樣畸形。

SHOX 缺乏症則是透納氏症候群中的一個特殊群體，並沒有到染色體等級的丟失，但主導身高與骨骼發育的其中一個重要基因丟失：Short Stature Homeobox Protein（從名字就可以知道跟身材矮小有關），因此導致身材矮小。

值得注意的是，SHOX基因以前的認知是Short Stature Homeobox基因on X，意思就是在X染色體上的矮小基因，但後面發現這是場誤會，SHOX在染色體上，恰好位於X與Y染色體都有的特殊配對區，也就是說，不只是女性有可能有SHOX缺失，男性也可能有SHOX 缺乏症。

這些病人因為常常只有身高長不高，特徵不明顯，在臨床上常常被診斷為體質性的矮小，但近年研究也漸漸發現，有許多小男生長不高，送了基因檢測後發現是SHOX 缺乏症，也因此有一些臨床篩選標準的評分系統漸漸被發展出來。

這些病人的特徵除了身材矮小，可能會出現一些骨骼發育異常的表現，包含：

身材比例失衡：意即肢體比起軀幹來說更短，臨床上測量會發現臂展比起身高來說更短(<96.5%)，坐著的身高大於站著的身高的55%。

肢體中節較短：比如上臂比起前臂來說更短，大腿比起小腿來說更短。

雙手前臂可能有些微內彎，甚至橈骨在拇指側的骨節因為生長板發育不良而變形，醫學上叫做madelung's deformity。

BMI>50百分位、肌肉發達：因為骨骼發育不良，但體重是發育正常的，相對之下這樣的孩子會顯得比較粗壯，並且在小腿等地方，會顯得肌肉特別發達。

普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）常見表徵：

小胖威利症主要是基因的印痕功能缺陷導致的疾病，絕大多數為基因突變造成，發生率大約在萬分之一。

因為叫小胖威利，很多爸爸媽媽常常在我們告知懷疑這個疾病，或甚至已經確診時，感到很錯愕不解：孩子很瘦啊？怎麼是小胖威利？

這就跟小胖威利的進程有關係。

小胖威利有四個特徵：低張力、缺乏色素、性腺發育不全、餵食困難變成飲食過量。

低張力：小胖威利會導致肌肉張力差，在胎兒期就可能發現胎動較少活動力偏低，出生後常見是軟軟的，沒有寶寶基本會縮會挪動抵抗重力等等的力氣，也因為低張力，吸吞的功能並不好，不太會吞食跟吸吮，也因此出現餵食的困難，比較嚴重的甚至要靠灌時才能維持能量所需，並且隨之出現體重偏低，輕微生長遲緩現象，也因為腸蠕動偏低，因此吸收消化狀況也不佳，也因為肌力不足，常常要發展到坐跟站都有顯著遲緩，臨床上我也常常看到一歲半還站不穩，要翹屁股才勉強維持平衡的孩子。

缺乏色素：小胖的孩子出生時會非常白皙，膚色或髮色較淡，甚至有些孩子到兩三歲，頭髮都還是金棕色的，怎麼曬也不會黑，單看法色甚至有時會懷疑混血兒，但面部特徵有扁平臉、杏仁眼、前額窄，相對沒那麼像混血兒，會覺得臉明顯比較扁。

性腺發育不全：這是其中一個遺傳內分泌科會高度警覺的部分，在小時候主要的表現是外生殖器發育不良，女寶寶比較難及早察覺，男寶寶則容易有隱睪症或陰囊發育不良、陰莖短小等等，加上孩子肌張力差及餵食差，常常就會讓我們考量到小胖威利的可能。

餵食困難變成飲食過量：就像前面說的，小胖威利的孩子因為吞嚥困難及消化不良，在寶寶期會是小瘦，幼兒期則可能開始出現比較有肉但矮小的狀況，手掌與腳掌也比較小，顯得很像米其林，通常到2-6歲，會因為飲食狀況大幅改善，而小胖威利有飽食中樞問題，不知道飽足，會拼命吃，到吐了都不會停，因此會變成飲食過量及肥胖問題，出現大家理解的＂小胖＂狀況；尤其因為小時候瘦瘦小小不能吃，爸媽常常基於補償心態拼命餵，沒有經過診斷的小胖威利症，常常在幾年內就變成肥胖狀況，甚至長大後一路飆升到兩百多公斤的也大有人在，不可不慎。

總結一下，今天稍微介紹了健保有給付生長激素的身材矮小疾病，主要分成三個大類：

1.生長激素缺乏症

2.透納氏症候群及 SHOX 缺乏症

3.普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）

健保的給付有前提：

1.必須由醫學中心或區域醫院具小兒內分泌或小兒遺傳、新陳代謝專科醫師診斷。

2.身高低於第三百分位，且成長速率一年小於四公分，每隔三個月一次，有至少六個月以上之醫療院所紀錄，才可以提出專案事前審查。

3.治療最多到女生骨齡14歲、男生骨齡16歲。

臨床表徵部分：

生長激素缺乏症容易有：生長遲緩、嬰兒和幼兒低血糖、娃娃臉、肌肉張力不足、疲勞及肥胖、頭髮和指甲生長不良、牙齒發育延遲、延遲青春期、男嬰出生時有微小陰莖。

透納氏症候群容易有：身材矮小及青春期發育異常、出生時手足背淋巴水腫、蹼狀頸、乳頭間距寬、後髮線較低、以主動脈畸形為主軸的心臟疾病、腎臟畸形、骨骼畸形如手肘外翻、膝外翻、手腕刀叉樣畸形。

SHOX 缺乏症容易有：身材比例失衡、肢體比起軀幹來說更短、肢體中節較短、雙手前臂可能有些微內彎，甚至橈骨在拇指側的骨節因為生長板發育不良而變形、BMI>50百分位、肌肉發達。

普瑞德威利氏症候群（即小胖威利症）容易有：低張力、缺乏色素、性腺發育不全、餵食困難變成飲食過量。

上述這些疾病，都會出現成長遲滯以及身材矮小的狀況，並且需要及時介入治療，因此孩子如果有持續身高小於3個百分位，或是每年長不到四公分，就是重要的警訊，請找小兒遺傳內分泌專科醫師諮詢，進一步評估。

成長不是等久了就會輪到，在有疾病的狀況中等待只會錯失成長的黃金期，讓我們早一點，及時一點，在還來得及時幫到孩子。

我的孩子好像在發育，該怎麼辦？－談性早熟的診斷與治療

接續著上一次的文章，講到了女生的胸部發育與青春期的關係，以及女生胸部發育可能是性早熟的表現，這篇文章，我們就會比較針對性地來了解性早熟這個越來越多的疾病，以及門診到底會做些什麼檢查、會有什麼治療。

性早熟的診斷

首先我們要了解性早熟的定義，性早熟是指孩子過早出現第二性徵，以醫學上來說，女生8歲以前胸部開始發育、男生在9歲以前睪丸開始變大（長徑大於2.5公分），就稱為性早熟。一般進入青春期的年齡女生約10歲，男生約12歲，性早熟代表青春期過早到來，最常見的就是女生過早長胸部、可能被不明究理的同學笑，或是太早來月經，學校甚至都還沒教到青春期（學校健康教育的課本要到小五小六才會開始教青春期），懵懵懂懂很害怕也不會處理。

作為兒科醫師，我們擔心的除了第二性徵的過早出現，可能造成與同儕相處的困擾、增加身心壓力，還有體內的性荷爾蒙增加經常伴隨骨齡快速增長，導致生長板提前閉合，就像我們都知道女生月經來之後就很少再長高，青春期的成長加速，如果伴隨骨齡快速增加，就可能損失最終成人身高。

另外還有一部分的孩子是屬於青春期過早的部分，在女生8-10歲、男生9-11歲間出現第二性徵，這個部分雖然不達到疾病診斷程度，但也可能伴隨最終成人身高的損失，也因此，需要被評估，也會討論是否要進入治療。

診斷的部分，則是需要綜合判斷，包含孩子的第二性徵發育狀態、荷爾蒙狀態跟骨齡，也因此遺傳內分泌科醫師多半會在門診請孩子將衣服拉起，去評估孩子目前性徵的狀態，當然孩子會挺害羞的，常常需要好好溝通，但這是必要的檢查部分，同時，一個有經驗的遺傳內分泌科醫師多半是已經閱歷無數...有的時候遇到孩子比較扭捏，除了跟孩子解釋檢查是為了他的健康之外，我也會安撫孩子，很多人都做過了，這是很必要的檢查，阿姨做過很多這樣的檢查，並不會去評斷什麼。

第二性徵檢查

以目前來說，醫學界公認的評斷標準是性成熟度評分，也就是Tanner Staging。這個系統會以女性的胸部發育、陰毛發育、及男性會陰部包含睪丸容積及陰莖長度、陰毛發育為評估面向，進行評分。

一般來說，整個評分系統會將完全未發育的小孩子狀態，評為1分，而將完全成熟的男女性狀態評為5分，醫師會在這個評分系統之中，根據孩子的狀況給分，也好評估孩子的青春期發展到了哪裡。

可以參考上圖說明，女性的胸部來說，通常有一點點乳蕾出現、胸部開始出現顯著突起為2分，到胸部的凸起開始出現乳房下方的陰影時就是3分，而單純的乳房早熟鮮少進展到3分，也因此我們會認為這就是顯著的警訊－－可能暗示青春期已經開始了。

會陰部的部分，最開始會是有一點點細毛在大陰唇內(所以我們常常會需要戴手套去撥開來看，而不是從外觀瞄一眼就好)，後面會漸漸往會陰部的外圍長，到此都還是2分；隨著青春期進展，陰毛會漸漸蜷曲和加粗，這就是3分，到將近成人的陰毛外觀但是分布仍少，會定義為4分。

男性則是以睪丸的容積為重點，也可以用長徑當作衡量的一個指標，開始發育了長徑大於2.5公分，就進到2分；超過3.2公分、或是容積大於6 c.c.就進到3分，此時通常伴隨陰莖開始變長的發育，隨著青春期的持續進展，陰囊的顏色會持續變深，陰莖跟睪丸都會持續發育，而進到4分。

但可以發現的事情是，女生的青春期發育相對好察覺，因為顯露在外面，而且有蠻一部分的小女孩在發育的時候會痛，爸爸媽媽比較容易發現怎麼開始發育了；而小男生的部分在褲子裡面，睪丸的發育又是在陰囊裡面，不去特別摸根本不會發現；如果是比較早就自己洗澡的孩子，爸媽就更難提早發覺了，有時候要到都3分了才會由爸爸發現，陰莖變長了；或是已經4分了因為變聲了才被發現青春期已經到來，生長板已經快速閉合好一段時間了。

也因此，以一個遺傳內分泌科醫師的角度，雖然男生性早熟的比例比女生少許多，但我常常在爸媽在帶著女兒來看的時候，會多問一句最近有沒有看過兒子的生殖器，有沒有在發育了？因為性早熟常常跟體質和遺傳有所關聯，而男生的性早熟真的太容易延誤了。

抽血檢查

一般而言，抽血的荷爾蒙狀態跟我們臨床看到的性徵發育是高度相匹配的，通常我們目測或是摸到的第二性徵預測的發育階段，就和抽血告訴我們的一樣。

青春期的荷爾蒙分泌可以參考示意圖；在還沒有青春期前，大腦不會分泌促性腺激素釋放激素，所以這整個所謂的「大腦－性腺軸」是關閉的狀態，而到了青春期，大腦會週期性的分泌促性腺激素釋放激素（GnRH），而這會進一步的刺激到腦下垂體，進而分泌促性腺激素，從而作用在性腺上，造成性荷爾蒙（雄性素跟雌激素）的分泌，以及青春期的身體各種變化。

以性早熟的評估來說，我們會抽黃體成長激素(LH)和濾泡刺激素(FSH)，以及性荷爾蒙來確定目前青春期的階段；通常最靈敏且有決定性的就是黃體成長激素，如果是大腦開始釋放青春期訊號的中樞性性早熟，會看到其下游的黃體成長激素和濾泡刺激素開始增加，進一步影響性荷爾蒙，性荷爾蒙是比較下游的部分，通常是青春期已經進展時，會跟著顯著升高－－當然，如果不小心吃到或著使用到性荷爾蒙相關產品或藥物、甚至是特定遺傳疾病或分泌性荷爾蒙的腫瘤，也會影響抽血的數值，可以用來區分是不是中樞性的性早熟，這也會和藥物的使用與否有關。

骨齡檢測

近年來，大家對身高的重視也讓遺傳內分泌科的門診來了許多想照骨齡的孩子，骨齡在這部分的意義在於－－評估生長板的剩餘空間。

以性早熟的孩子來說，骨齡的成長跟自己的年齡不一定掛勾，而是跟體內的荷爾蒙狀態高度相關，因為青春期的荷爾蒙（主要是雌激素）會促進生長因子分泌，並且促進骨骼成長、生長板閉合，所以我們會藉由照左手的骨頭，評估各個骨頭之間的關係、以及生長板的空間，來看孩子的骨齡是否超前，如果沒有因為荷爾蒙的變化導致骨齡快速超前、生長板關閉導致預期成人身高損失，一般可以再觀察；而如果骨齡有顯著超前，尤其追蹤期間閉合速度很快，比如現實時間過了半年，但小孩的骨齡增加一歲甚至一歲半，綜合評估孩子狀況後，可能會建議治療，這時候我們就會開始討論治療的選項，以及治療的目標和預期療程時間。

所以骨齡不僅僅是看孩子還有沒有得長，還有一個重點是，生長板閉合的「速度」，會決定我們下一步的處置。

性早熟的治療

以中樞型性早熟來說，治療的藥物主要為GnRH類似物，爸爸媽媽常常覺得很奇怪，不是要抑制他嗎？為什麼給的是類似物？

其實人類的荷爾蒙系統，常常是回饋機制的，GnRH原本是週期性分泌的，也就是說下游會週期性的接受刺激，進而週期性循環分泌，而當一次給予大量的長效GnRH類似物，這些長效藥物會佔領住原本可以接收訊號的受體，導致後續的刺激反饋系統無法作用，進而達成壓制的效果，也因此，有些來了第一次月經的小女孩，在打完之後的第一個月還會有月經來潮的狀態，但通常第二個月後就會停止，而恢復到青春期前的生長狀態。

GnRH類似物的治療，目前台灣是針劑的治療，有一個月一次、和三個月一次的劑型，以目前門診來說，多半是以三個月一次比較多家屬選擇，因為比較方便、也減少孩子每個月打針的心理壓力；而費用的部分，一個月和三個月的劑型算起來每月的花費差不多；而因為健保需要長期追蹤至少半年後專案申請審核，並且要女生七歲前就有第二性徵、男生八歲前有第二性徵才符合申請條件，絕大多數孩子並不符合健保給付條件，需自費治療。

爸爸媽媽通常會擔心藥物有沒有副作用，以目前來說，這個藥物使用已經超過二十年，絕大多數的孩子不會出現明顯副作用，只有大約5%的人會有一些比較小的副作用，比如在注射部位有無菌液的積留、皮膚搔癢等等；另外有一部分研究指出，在注射GnRH類似物後，因為從青春期退回兒童狀態，有一部分小女孩會有骨密度稍稍降低的表現，但考慮到這些孩子原本就是因為青春期發育而促進了骨本的累積，這樣的表現並不會影響孩子的骨頭，也不會造成後續骨密度的問題，也因此，只要持續有在補充營養，比如喝牛奶等等，就無需太過擔心。

而臨床經驗上，大約停藥後孩子就會進入青春期，以女生來說，大約停藥後一年左右，月經就會來潮。

治療的時間長短，則通常取決於我們的目標。

性早熟的治療，主要是為孩子爭取時間，這段時間有兩個目標：長回預期的成人身高、以及為青春期做準備。

也因此通常停止的時間，就是一般孩子會進青春期的時間，我們也不希望同儕們都進青春期了，我們反而硬要讓孩子延後，所以最多治療到女生13、14歲、男生15、16歲就會放手；另外治療開始的時候，我們會觀察至少一年的時間，看孩子在這段時間內成長發育的狀況，一般來說會回到青春期前一年4公分左右的正常成長，而這一年也給家長時間，去和孩子討論什麼是青春期，這部分的教學，可以參考國健署建置的網站：青春好漾館，和孩子共同討論青春期是什麼、身體預期的變化，一起為接下來做好準備。

今天的文章內容比較複雜、也比較長，還來不及帶到預防的部分；這個部份我會後續再撰寫文章進行分享。

總結一下今天的內容：

性早熟是指孩子過早出現第二性徵，以醫學上來說，女生8歲以前胸部開始發育、男生在9歲以前睪丸開始變大（長徑大於2.5公分），就稱為性早熟。

性早熟的診斷，需要綜合判斷孩子的第二性徵發育狀態、荷爾蒙狀態跟骨齡，荷爾蒙除了判斷孩子是否進青春期之外，也用來評估是否為中樞性的成因，也就是大腦發出的青春期訊號；骨齡的重點則是生長板閉合的速度，若有快速閉合的狀況，則會建議開始介入。

性早熟的治療藥物為GnRH類似物，會佔領住「大腦－性腺軸」原本可以接收訊號的受體，導致後續的刺激反饋系統無法作用，進而達成壓制的效果，有一個月一次、和三個月一次的劑型，臨床上已經使用非常久，較少出現副作用，治療的重點是為孩子爭取時間，這段時間有兩個目標：長回預期的成人身高、以及為青春期做準備；而治療通常最晚到女生13、14歲、男生15、16歲就會結束。

性早熟的成因非常複雜、且涉及多種因素，除了成人最終身高的損失，也會造成身心的長遠影響，如果孩子出現疑似性早熟的現象，建議及時就醫、由小兒遺傳內分泌專科醫師評估及治療。